心血管重塑相关疾病教育部重点实验室

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科学研究

科研进展

2015:心血管重塑相关疾病研究阶段性进展——心血管重塑相关疾病流行病学研究进展

发布时间:2016-01-12 17:19:52
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赵冬教授团队紧密围绕心血管病学研究的需求重点,基于中国多省市队列研究跟踪随访20余年的心血管病研究队列,开展了一系列心血管病流行病学、病因学和生物信息学研究,探索了动脉粥样硬化及心血管病危险因素发生发展的相关机制,为早期识别心血管病高危个体、有效遏制动脉粥样硬化的进展、早期预防心血管病提供新证据和新手段;通过链接临床常规信息数据平台和外部环境数据库探讨环境因素对心血管疾病的影响,为研究生态环境对人类健康与疾病影响及其作用机理提供科学依据;建立了中国人心血管病终生发病风险的预测模型,为指导临床干预措施提供新的实践工具,为中国临床指南的制定提供依据。具体研究进展如下:

(1) 探索血脂异常相关危险因素的影响因素和及其致动脉粥样硬化的相关机制,为疾病早期预防提供依据

(A) 胆固醇过度负荷的高密度脂蛋白颗粒增加动脉粥样硬化的进展 高密度脂蛋白是血液中密度最高、颗粒最小的脂蛋白,也是心血管病的残余危险因素之一。但目前以高密度脂蛋白为靶点来降低心血管疾病残余风险的几项大型随机对照药物临床试验显示,升高高密度脂蛋白胆固醇并不能减缓冠状动脉粥样硬化程度、降低心血管病事件发生率。为此,我们采用前瞻性队列研究,在国际上首次报告了高密度脂蛋白颗粒胆固醇过载与颈动脉粥样硬化的关系。该研究共纳入无心血管病的930例45-74岁受试者,采用核磁共振波谱法测量高密度脂蛋白颗粒数,并通过计算高密度脂蛋白胆固醇水平与高密度脂蛋白颗粒数的比值来估算每个高密度脂蛋白颗粒中胆固醇分子数。按照单个高密度脂蛋白颗粒中胆固醇分子数(HDL-C/P)由低到高分为4组,随访5年后发现,基线HDL-C/P与颈动脉粥样硬化进展显著相关。其中,HDL-C/P最高组受试者的颈动脉粥样硬化进展风险是HDL-C/P最低组的1.56倍。此外,在入组时没有颈动脉粥样硬化斑块的受试者中,随访5年后再次检查时,HDL-C/P水平最高组受试者的总斑块面积比最低组大9.4mm2。研究结果提示高密度脂蛋白颗粒胆固醇过载与动脉粥样硬化进展风险独立正相关,高密度脂蛋白颗粒数量及胆固醇含量联合决定了高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能,为部分随机对照药物临床试验中血浆高密度脂蛋白胆固醇水平升高后受试者未能获益的问题提供了全新的解答。这一发现同时为进一步降低动脉粥样硬化性心血管疾病发病率上指明了方向,不再单独关注增加高密度脂蛋白含量,升高高密度脂蛋白胆固醇水平,而应同时降低胆固醇过载的高密度脂蛋白颗粒水平。该研究发表在全球心血管领域排名第一,影响因子最高的学术期刊——美国心脏病学学院杂志(Journal of the American College of Cardiology, JACC. 2015;65(4):355-363.),美国心脏病学学院杂志还为该研究发表同期的编者按。该研究还获得了2015年度首都十大疾病科技攻关创新型科技进展奖。

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(B) 极低密度脂蛋白受体mRNA表达水平影响极低密度脂蛋白胆固醇致动脉粥样硬化作用 我国人群血脂异常以甘油三酯(TG)升高为特征。高TG导致富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)升高。VLDL是低密度脂蛋白(LDL)的前体,其携带的胆固醇(VLDL-C)是独立于LDL-C的心血管病危险因素。了解VLDL代谢途径对动脉粥样硬化的影响对于我国人群的心血管疾病防治有重要意义。基础研究显示VLDL-C参与动脉粥样硬化的病理生理过程。VLDL受体(VLDLR)是介导VLDL-C进入巨噬细胞并导致泡沫细胞形成的途径之一。但VLDLR表达水平是否与VLDL-C和动脉粥样硬化的关系存在关联还缺少人群研究的验证。因此我们以既往建立的中国多省市队列研究为基础,分析人群外周血VLDLR mRNA表达水平与血浆VLDL-C和颈动脉粥样硬化关系的关联。研究发现在外周血VLDLR mRNA表达位于低水平时,VLDL-C水平与动脉斑块患病风险显著相关,且随着VLDL-C水平的升高,动脉斑块患病风险增加;而在VLDLR mRNA表达位于高水平时,VLDL-C水平增加与颈动脉斑块患病风险升高无关。即使VLDL-C位于低水平,人群的动脉斑块患病危险也较VLDLR mRNA表达低水平时增加。本研究的结果提示人群的VLDLR mRNA表达水平可影响VLDL-C水平与动脉粥样硬化的关系。即使VLDL-C低水平的个体,如果VLDLR mRNA表达水平升高同样需要引起重视。VLDLR水平升高可能是我国人群心血管疾病防治的一个潜在干预靶点。

(2) 探索高血压相关危险因素的影响因素和及其致动脉粥样硬化的相关机制,为疾病早期预防提供依据

(A) 高通量色谱-质谱联用法检测的小分子代谢物对高血压发生风险的影响 高血压是心脑血管疾病的重要危险因素之一。早期识别高血压高危人群并采取相应防治措施,将有助于控制高血压带来的沉重疾病负担。高血压属于代谢性的疾病,目前发病机制尚不明确。代谢组学方法能够同时检测体内多种小分子代谢物水平,有助于发现高血压早期小分子代谢改变,为高血压高危人群的识别提供依据。本研究在巢式病例对照人群中,利用代谢组学方法探索与高血压发生相关的小分子代谢物。研究共鉴别出241种小分子代谢物,其中26种代谢物基线水平在高血压组和对照组存在差别。在调整传统危险因素之后,16种代谢物与高血压发生风险存在显著关联。氨基酸水平(包括两种必须氨基酸,苏氨酸和苯丙氨酸)与高血压发生风险负相关。来苏糖为肠道微生物发酵产物,血清较高的来苏糖水平与高血压发生风险升高显著相关。本研究发现了多个小分子代谢物与高血压发生风险相关。研究结果表明氨基酸和肠道细菌代谢可能在高血压发生过程中起重要作用。

(B) 膳食盐摄入量对血压调节的影响 血压是中国人群最重要的可以改变的心血管病危险因素之一。降低盐摄入量可能是一个有效的降低与血压水平升高相关疾病负担、可进行全人群推广的方法。目前减盐活动已经在中国全国推广开来,但在中国人群中盐摄入量降低对血压的影响尚未得到很好的总结。本研究对中国人群中盐摄入量变化对血压的影响,以及减盐策略的干预效果进行了系统的Meta分析。我们通过汇总5个研究3153 名研究对象数据发现,在高血压人群中盐(氯化钠)摄入量每降低1g,收缩压平均可以降低0.94mmHg,舒张压降低0.62mmHg。而在正常血压人群中,盐摄入量每降低1g,收缩压可以平均降低0.55mmHg,舒张压降低0.28mmHg。在评估减盐策略中盐勺使用对血压影响的4个研究共3715 例研究人群数据发现,盐勺使用可以使盐摄入量平均降低1.46g。而在评估减盐策略中替代盐使用对血压影响的4研究中发现,替代盐的使用可以使高血压患者的收缩压水平下降4.2mmHg,使混有高血压者的社区人群的收缩压水平平均下降2.31mmHg,研究发现替代盐可以使舒张压水平下降,但降幅未达到统计学差异。本研究不仅仅是汇总了中国人群中盐摄入量变化对血压的影响以及各项减盐策略的干预效果,为相关卫生政策的制定提供了数据;更重要的是本研究发现了目前国内外减盐相关研究在研究设计及执行过程中普遍存在的局限性,将为未来的减盐相关研究开展提供指导。研究结果发表在Glob Heart(2015. pii: S2211-8160(14)02667-2.)。该研究及研究者还被美国心脏病学协会在2014年举办的科学年会中被评为"Early Career poster winner",并在circulation增刊上发表,另外,在会议期间该研究结果还被作为会议头条进行报道。

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(3) 探讨环境因素对心血管疾病的影响,为研究生态环境对人类健康与疾病的作用机理提供科学依据

环境污染程度对心血管疾病发病风险的影响 欧美的既往研究显示空气中PM2.5浓度与心血管疾病住院率和死亡率显著相关。然而,由于欧美国家PM2.5浓度较低,变化范围较窄,无法进行两者间的剂量反应关系研究。在中国,既往的PM2.5与心血管疾病相关的研究结局都是死亡率,缺乏PM2.5与心血管疾病发病率之间的关联性研究。因此,为了解决这两个研究问题,我们利用全北京市2010-2012年的缺血性心脏病(IHD)发病和死亡数据分析大气PM2.5浓度之间的剂量反应关系。研究结果显示在调整大气温度、露点温度、日历时间和星期效应后,PM2.5浓度每增加10微克/立方米,北京市IHD发病率增加0.27%,死亡率增加0.25%。大气PM2.5浓度与IHD之间的剂量反应关系曲线显示,在低浓度的时候,发病率和死亡率上升速度更快,在高浓度时上升速度变缓。2010-2012年间,由于PM2.5浓度未达到WHO标准而导致的超额发病例数为7703例,导致的超额死亡人数为1475人。本研究的结果证实了PM2.5浓度与IHD发病率和死亡率之间的关系,更进一步分析了两者之间的剂量反应关系。我们的研究提示,政府在制定PM2.5标准时,应该越低越好,因为并没有一个安全浓度;另外,PM2.5对心血管疾病的危害并没有一个阈值,污染越严重,发病率和死亡率越高,这点对发展中国家尤为重要。本研究发表在Heart杂志 (2015;101:257–263.)。Heart杂志同时刊登了本领域权威专家美国学者C Arden Pope III对本文的评述,认为本研究非常重要,为PM2.5与心血管疾病这个研究领域提供了重要证据。

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(4)系统总结全球心血管病危险评估研究进展,建立国人心血管病终生发病风险的预测模型,为指导临床干预措施提供依据

(A) 系统总结全球心血管病危险评估研究进展 国内外大规模前瞻性流行病学调查结果一致显示,患心血管病的危险性不仅取决于个体具有某一危险因素的严重程度,更取决于个体同时具有危险因素的数目。是危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度,称之为多重危险因素的综合危险。根据心血管病发病的综合危险太小来决定干预的强度,是国内外相关指南所共同采纳的原则。因此,全面评价心血管病的综合危险是心血管疾病早期预防的一项重要策略。在特定临床背景下早期识别策略的有效实施依赖于心血管病危险预测模型的建立和指南推荐。目前欧美有多项国际知名的心血管病危险预测模型,如基于弗莱明翰心脏研究建立的心血管病风险预测模型。然而这些模型却不适合于其他发展中国家研究人群的风险预测。而目前尚无研究者就心血管病风险预测模型的发展及其在指南中应用情况信息进行系统总结。因此本研究团队就针对在某一特定地区或种族人群中建立的风险评估方法不适用于其他地区或人群的原因,除欧美地区外的发展中国家是否有能力建立自己的风险预测模型,以及发达国家和发展中国家的心血管病风险预测模型的异同和在临床实践中的作用等内容进行了系统总结。系统全面地总结全球心血管病危险评估研究进展将为低中收入国家建立本国的心血管病风险预测模型及其在本国心血管指南中的实施提供重要指导意义。本研究发表在Nat Rev Cardiol杂志(Nat Rev Cardiol. 2015;12(5):301-311.)。

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(B) 国人心血管病终生发病风险的预测 心血管疾病是造成中国人群早死的主要原因。心血管病的发生是多种危险因素综合作用的结果。根据各种危险因素来综合评估个体发生心血管病的绝对危险,以便对处于不同危险等级的人群进行不同力度的干预是当前心血管病防治的共识。然而目前被心血管病防治指南所采用并用于指导临床实践的10年心血管病发病风险预测模型不适用于年轻个体,很容易使年轻个体忽略对心血管病的重视和生活方式的改进,不利于心血管病的早期预防。心血管病终生风险评估方法可以评估被观察个体整个生命周期发生心血管病的风险。国外已有多部心血管病预防指南提出心血管病终生风险应作为10年心血管病风险评估的补充。基于中国多省市队列研究,本研究评估了中国人群心血管病终生风险。研究结果显示,若个体能够将所有危险因素均保持在理想水平,其整个生命过程发生心血管病的风险就可以保持在极低水平,甚至完全克服年龄因素导致的心血管病风险增加;然而,如果个体的各个主要危险因素水平轻微升高,即使还处于正常范围,其心血管病终生风险也已经远高于所有危险因素均为理想水平者,由此产生的心血管病风险的差距用10年的观察时间可能还不能发现,随着时间的进一步延长,差距才逐渐加大。而具有两种以上明显升高的危险因素的人群中,超过半数在一生中会发生心肌梗死或脑卒中。国人心血管病终生风险评价方法的建立将为心血管病的早期预防和危险因素的早期干预提供了依据。本研究将为我国建立新的心血管病长期风险评价工具提供依据。本研究发表在Eur J Prev Cardiol杂志(2015;22(3):380-388.)。

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(5) 评价临床指南推荐的干预措施在中国心血管疾病患者中的应用现况、障碍及改善应用情况

多效固定复方制剂在中国脑卒中患者二级预防中具有重要意义 脑卒中是中国人群的主要死亡原因,占总死亡原因的30%。随着医疗救治水平的提高,脑卒中的住院病死率明显下降,但由于脑卒中的发病率持续增加,中国存活的脑卒中病人已超过1000万,康复医疗资源和二级预防的需求不断增长,因此加强脑卒中的一级预防和二级预防,减少存活脑卒中患者的复发,是降低疾病经济负担的关键途径。2001年世界卫生组织首次提出利用多效固定复方制剂(Polypill)控制心脑血管疾病。Polypill是指"多类药物合一"的制剂,包括降压、调脂、抗血小板聚集药物等。由于Polypill可有效提高服药依从性,改善药物处方不合理和药品费用昂贵等问题,有助于降低个体发生心血管病的整体风险,因此Polypill可作为脑卒中二级预防的有效措施。基于中国国家卫生计生委脑卒中筛查与防治工程,本研究首次在全国范围内评价了Polypill策略在脑卒中二级预防中的现状。研究结果显示,在全国6个省市40岁以上的717620例人群中,脑卒中标化患病率为1.9%。93.1%的脑卒中患者需要至少包含2类药物的Polypill治疗,其中75.3%的患者需要他汀调脂和抗血小板聚集药物治疗,70.6%的患者需要降压和抗血小板聚集药物治疗。54%的脑卒中患者需要包含3类药物的Polypill治疗,包括降压、他汀调脂和抗血小板聚集药物治疗。而需要单一药物治疗者仅为6.9%。本研究提示我国脑卒中患者中绝大部分都需要联合治疗,评价和0Polypill的使用是脑卒中二级预防的一项重要策略。预计Polypill临床应用后,将每年为我国减少6.4百万例再发脑卒中患者。本研究发表在Stroke杂志(2015;46(5):1295-300.)。

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