2014年度，在院领导的大力支持和全体工作人员的共同努力下，心血管疾病相关药物创新研究中心工作取得了突破性进展，具体内容如下。

（1）建立国际公认的人体生物医学伦理规范，获得WHO SIDCER认证

SIDCER全称Strategic Initiative for Developing Capacity in Ethical Review，是WHO/TDR发起的加强全球范围内伦理审查能力的战略行动，旨在加强各大洲伦理审查能力的建设，进而增进全球健康研究中人体受试者的保护。伦理委员会建设作为创新药物研究开发技术平台的一部分，在保护受试者的角度起着不可或缺的作用。安贞医院临床研究伦理委员会具备独立性，各项制度和操作标准规程严格按照GCP、CFDA发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》以及国际伦理规范执行。伦理委员会在今年优化了委员结构组成，注入新鲜血液，更从组织培训、对外交流、完善制度和标准操作规程的角度，全方位提升伦理委员会的整理能力，加快与国际接轨的进程。

"SIDCER-FERCAP国际伦理认证现场认证工作于今年9月14日-17日在院开展，检查人员包括2名泰国认证办公室官员、2名国内伦理专家(北京大学第六医院、天坛医院）、6名来自其他医院的专家（朝阳医院、胸科医院、佑安医院、温州眼视光医院）。3天的现场检查内容包括：伦理委员会的组成和结构、对法规的依从性、审查流程和审查质量、持续审查以及档案文件的管理。审查形式包括：委员访谈（6人，每人半小时）、会议观摩以及文件查阅。在17日的总结会上，伦理委员会认真听取了检查组提出的持续改进建议。针对检查组的意见，伦理委员会及时制定改进措施并实施。

今年11月，北京安贞医院临床研究伦理委员会在主任委员带领下，前往菲律宾参加SIDCER-FERCAP年会，接受了由SIDCER-FERCAP国际伦理认证委员会颁发的水晶杯。这标志着安贞医院药物临床研究伦理委员会伦理审查水平已经与国际接轨，能够为国内临床研究的规范化及国际互认提供保障。

（2）动态ECG、ABPM心血管安全性评价系统安装、调试，建立规范化文档，培训相关人员；建立ECG、ABPM数据阅读分析专家团队；应用ECG、ABPM系统和人才梯队，建立心血管疾病药物安全性、有效性评价规范

药物心脏毒性评价是新药安全性评价的重要指标，几乎所有药物（包括非心血管疾病药物）都有潜在心脏毒性的问题，ICH E14标准因此而诞生。自2005年来、美国、欧盟、日本、加拿大都采纳了ICH E14，促进了心脏安全性分析中心实验室（ECG、ABPM等）的快速发展。中国预计在2015年采纳ICH E14，将促进中国新药心脏安全性产业的大力发展。我院在十二五新药创制重大专项资助下，在国家采纳ICH E14前夕建立心脏安全性评价中心实验室，具有深远的历史意义。我院心脏安全性评价中心主要包括心电图（ECG）中心实验室和动态血压(ABPM)中心实验室，能够按照国际规范对药物研究过程中ECG和ABP数据进行系统分析，服务于药物心脏安全性评价研究。

心脏安全性评价中心的建立将发挥我院心血管专业的行业优势，填补国内药物心脏毒性评价中心实验室的空白，提升我院在心血管临床研究领域的行业地位。目前，项目整体规划及招标流程已经完成，进入设备购入阶段。

（3）I期临床研究平台建设及项目运行情况

临床药理中心已于2013年完成了I期病房的升级改造，于2013年5月1日正式投入使用，目前已完成包括生物等效性研究、药物人体耐受性研究、高变异药物的人体药代动力学研究、剂量探索性药代动力学研究等多种类型的I期临床研究，包括：阿托伐他汀钙片生物等效性研究、重组人血白蛋白人体耐受性研究、单硝酸异山梨酯缓释胶囊生物等效性（单剂量、多剂量两个试验）、罗替戈汀药代动力学研究、左炔诺孕酮/炔雌醇贴剂剂量探索药代动力学研究，正在进行I期临床研究一项马来酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙片与氨氯地平/阿托伐他汀钙片在健康受试者中药代动力学对比的随机、开放、自身交叉对照临床研究，待研项目两项。

2013年I期生物样本分析实验室同期完成升级改造并投入使用，目前正在进行1项生物等效性试验样本检测、1项中药新药开发科研课题和1项国自然课题生物分析。实验室依据ISO/IEC 17025体系运行，实验室建立和完善了质量体系文件，并进行宣贯培训、运行实施。于2014年9月参加卫生部临检中心组织的药代动力学实验室室间质评活动，获得通过。于2013年10月向中国合格评定认可委员会（CNAS）递交了ISO/IEC 17025认可申请，并获得受理，2014年7月19日－20日接受了CNAS委派的专家组的现场评审，质量体系和检测工作获得专家组的一致认可，评审结束后实验室根据专家组提出的意见进行了整改，并将整改结果回报CNAS，现已收到认证通过正式通知。这标志着我院心血管疾病相关药物创新研究中心的生物样品检测分析水平已得到国际认可。

临床药理中心电子信息化建设：2014年2月-6月，在完成I期临床研究项目的同时，积极开展电子信息化建设。

1) 国内首家引入了Labpas临床电子信息管理系统，并进行了全系统的IQ、OQ和PQ验证，提高了I期临床试验临床实施的效率和管理水平，目前临床电子信息化建设已处于国际领先水平。目前该系统已在在研项目中上线使用。

2) 生物分析实验室引入了国际行业标准LIMS系统Watson LIMS并进行了全系统的IQ、OQ和PQ验证，提高了生物分析数据的质量和生物分析质量管理水平。目前该系统也已进入试运行阶段。

3) 临床药理中心温湿度控制系统，引入了全部门的温湿度控制系统，实现了生物样本、化学标准品、试验药物精确温湿度控制，实时记录和异常报警，保证了临床试验过程控制质量。同时，兼顾了病房、实验室生产环境的温湿度监控，保障受试者权益。

（4）完善基因组学、蛋白质组学等生物标志物研究方法学

课题一：动脉粥样硬化（AS）早期标记物研究。AS是大多数心脑血管疾病发生的前期病理基础。如果能在AS早期通过生物标志物筛查尽早发现和治疗AS，将很大程度避免心脑血管疾病的发生。已知的血脂标志物（如总胆固醇和HDL胆固醇）不能有效预测AS发生。目前，在即将开展的IV期项目：“芪参胶囊抗动脉粥样硬化作用的临床研究”中，我们将对血脂异常合并颈动脉斑块患者的血样及尿样进行代谢组学分析，希望发现并验证AS早期标志物，从而为冠心病、脑卒中等疾病的早期临床诊断、预后评估提供依据。研究方案已确立，脂质、氨基酸等代谢物的HPLC-MS/MS检测方法学已建立，该项目即将启动。相关综述待发表。

课题二：机械瓣膜置换术后华法林抗凝个体化治疗剂量预测模型的研究。华法林是机械瓣膜置换术后患者最常用口服抗凝药，其安全范围窄、个体差异大，易出现出血或血栓形成等并发症。开展华法林合理用药是预防并发症的关键。我们拟建立适合我国北方地区汉族换瓣术患者群华法林群体药动学/药效学（PPK/PD）模型，整合基因多态性遗传标记物、氨基酸代谢标记物、合并用药等数据，并结合年龄、性别、体质量、生化指标等个人资料数据，建立换瓣术患者华法林个体化治疗剂量预测模型。该课题与正在进行的国自然课题“机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗个体化差异的药物基因组学研究”相结合，目前研究方案已确立，并已初步建立了华法林代谢相关基因分型方法，及HPLC-MS/MS法全谱氨基酸代谢物测定方法，大样本采集正在进行中。相关综述已发表。

课题三：药物心肌、肝、肾毒性的早期预警研究。因缺乏药物对心肌、肾脏、肝脏早期毒性预警的标记物，许多上市药物遭遇撤市或限制使用，已经成为制约药物开发和临床用药的一大障碍。我们利用药物代谢生理模拟预测技术（PBPK）将高效液相质谱联用技术（HPLC-MS/MS）及细胞高内涵分析技术（HCA）与临床实践相结合，可以建立药物对心肌、肝脏、肾脏毒性的早期预警系统。相关综述待发表。相关工作已完成综述3篇，SCI文章1篇：①动脉粥样硬化易损斑块代谢标志物研究进展及研究策略展望.心肺血管病杂志，待发表；②药物个体化治疗研究进展.中国医药，已发表。③药物毒性评价方法学研究进展，待发表；④Plasma metabonomics study on Chinese medicine syndrome evolution of heart failure rats caused by LAD ligation. BMC Complementary and Alternative Medicine 已发表。

课题四：丹参总酚酸在大鼠体内药代动力学研究。研究表明，丹参具有活血化瘀，抗纤维化、抗动脉粥样硬化、清除自由基等作用，而丹参素具有抗心肌细胞凋亡药效；丹酚酸A对成纤维细胞活力、增殖及胶原合成的影响；原儿茶醛具有抗氧化活性，能够对ox-LDL引起的血管内皮损伤起到保护作用，并对大鼠的微循环起到改善作用；咖啡酸及鼠尾草酚亦具有抗氧化活性和抗细胞凋亡作用。所以本研究选择上述成分进行血浆样品HPLC-MS法同时测定方法建立并进行健康大鼠体内药代动力学研究。目前该实验已经完成方法学建立工作，目前正进行血浆样品检测预实验阶段。