冠心病是全球死亡率最高的疾病之一,近年来在我国的发病率逐年升高，随着介入治疗的广泛开展和冠状动脉旁路移植手术的实施，有效地解决了多种复杂和危重类型冠心病，但之后病变部位血管再狭窄的发生成为困扰临床的又一问题。我们的研究以炎症反应为核心，以静脉-动脉移植及导丝拉伤造成血管损伤为基础，进行了系列的研究，主要阐明了： 1）血管损伤及新生内膜重塑是一个T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等参与的炎症反应过程；2）T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞对于血管管壁细胞的增殖分化及细胞外基质的生成与降解的作用。我们的研究为血管损伤后重塑，尤其是新生内膜形成的机制和治疗提供理论和实验基础。

我们的另一个研究方向为大血管病变主动脉瘤的发病机制。主动脉瘤因其起病隐匿，易发生瘤体破裂，具有极高的死亡率。我们的研究集中于炎症在在血管外基质降解及主动脉瘤发生中的作用。

主要进展如下：

（1）利用小鼠下腔静脉移植到颈总动脉建立静脉-动脉移植模型，研究移植静脉血管重塑的机制。

（A）阐明Cathepsins S在移植静脉新生内膜增厚过程中的作用和机制

Cathepsins S 是一种被分泌到细胞外可以降解弹性蛋白和胶原的酶类，参与动脉粥样硬化等多种疾病过程。在移植静脉新生内膜增生的过程中弹性蛋白的降解发挥了重要作用，但是cathepsin S是否参与了移植静脉中弹性蛋白的降解及其机制还不清楚。我们发现静脉移植可以诱导cathepsin家族蛋白的表达，尤其以cathepsin S的表达最高，利用cathepsin S基因敲除小鼠观察到无论将野生型还是cathepsin S敲除的小鼠静脉移植入cathepsin S敲除鼠中，都可以明显抑制移植静脉新生内膜形成和巨噬细胞浸润，这主要是通过抑制了cathepsin S对弹性蛋白降解，从而阻止了巨噬细胞穿越弹力板浸润到血管壁中所造成的，揭示了cathepsin S在移植静脉血管重塑中的作用。（Cardiovasc Res. 2014;101(3):454-63.）

（B）研究了IL1/IL18介导的炎症小体活化在移植静脉重塑中的作用

在移植静脉重塑中细胞因子IL-1β和IL-18发挥了重要作用，但具体机制不清楚。我们的研究发现移植静脉中IL-1β和IL-18高表达，移植静脉中存在平滑肌坏死和炎症小体活化，使用IL1R和IL18的拮抗剂IL-1ra-Fc-IL-18bp可以抑制坏死细胞诱导的巨噬细胞中炎症小体活化。巨噬细胞被坏死平滑肌细胞激活后刺激平滑肌细胞可以激活细胞生长相关的信号通路，并产生PDGF-bb，而使用IL-1ra-Fc-IL-18bp可以抑制以上信号，移植平滑肌细胞增殖，并最终抑制移植静脉重塑。（工作发表在Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014）。

（C）首次发现CARD9介导了坏死平滑肌的促炎性作用，促进了移植静脉新生内膜增厚

在静脉移植中，由于移植的静脉血管暴露于动脉血循环中，主要受到机械张力的作用，诱导平滑肌细胞的早期凋亡和后期增殖，从而引起移植静脉的狭窄和闭塞。CARD9在巨噬细胞和树突状细胞中介导固有免疫。我们发现在移植静脉的巨噬细胞中存在CARD9的高表达，并且移植静脉中存在平滑肌细胞坏死，坏死的平滑肌细胞可以激活巨噬细胞中NF-κB通路，从而介导炎症因子的表达，CARD9敲除后可以抑制NF-κB的激活，抑制平滑肌细胞的迁移，抑制移植静脉新生内膜的形成。

(D)发现p53/IGF1R信号介导了移植静脉平滑肌细胞早期凋亡

静脉移植入动脉后由于血流及血管牵张力的改变会发生以早期平滑肌细胞凋亡为特征的血管重塑，这对静脉血管的动脉化及移植术的预后至关重要。我们发现在静脉移植术后12小时，植入静脉血管的平滑肌细胞即发生凋亡，检测到凋亡平滑肌细胞中p53蛋白表达升高，随后p53介导了机械牵张诱导的静脉平滑肌细胞凋亡。在植入静脉血管中p53与IGF-1R的表达水平呈负相关，在平滑肌细胞中过表达p53可以降低牵张所诱导的IGF-1R表达。我们发现在植入静脉的凋亡平滑肌细胞中IGF-1R的表达水平降低，而增加IGF-1R的表达则可以抑制机械牵张所造成的平滑肌细胞凋亡，因而IGF-1R的下调是移植静脉中机械牵张造成平滑肌细胞凋亡的可能机制。

(2) 利用小鼠股动脉导丝损伤模型，研究动脉损伤后新生内膜形成的机制。

C3a受体敲除抑制了动脉损伤后新生内膜形成

在导丝损伤的股动脉血管中，补体C3a受体（C3aR）的表达升高，主要定位于巨噬细胞细胞。敲除C3aR抑制了动脉损伤后新生内膜的形成。进而发现C3a敲除改善了损伤血管的再内皮化。在体C3aR敲除后明显降低了血浆中IL-6的水平，同样巨噬细胞中C3aR敲除也明显减少了C3a刺激的IL-6表达。而IL-6敲除小鼠与野生型相比减轻了新生内膜增厚，提示C3a通过IL-6促进了动脉损伤后新生内膜形成。