心血管重塑相关疾病教育部重点实验室

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教育部重点实验室

年报

2012-2013年报

发布时间:2015-07-09 11:27:16
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一、重点实验室概况
(一)重点实验室名称,依托单位
(二)实验室基本情况
二、组织结构
三、学术团队与人才培养
 (一)进一步加强学科骨干人员的培养
 (二)重视引进国际高水平人才
 (三)加强研究生导师的培养和研究生培养
 四、心血管重塑相关疾病研究阶段性进展
 (一)心血管重塑相关疾病样本库与临床信息平台的建立
 (二)心血管重塑相关疾病病理生理学机制研究进展
1. 高血压心脏损伤重塑的研究进展
2.血管损伤及重塑机制的研究进展
3.心肌重构及心力衰竭(心衰)发生的病理生理机制研究进展
4.自身抗体受体参与心血管重塑的机制研究
(二)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究
1.主动脉瘤易感位点筛选及早期预警、诊疗方案的建立
2.心肌病病因学研究
3.肺动脉高压的遗传学研究
4. 肠道菌群与心血管重塑相关疾病研究进展
(三)心血管重塑相关疾病的分子影像学研究
(四)心血管重塑相关疾病的临床转化医学研究
1. 心血管疾病的介入治疗研究
2. 大血管疾病的手术治疗临床转化研究
3. 冠状动脉疾病临床治疗研究
4. 国家心血管病重大新药创制临床评价平台建立
五、基础平台建设
(一)科研用房
(二)仪器设备
1.实验动物平台
2.病理生理学研究平台
3.无创影像学平台
4.细胞生物和分子病因学平台
5.基因诊断平台
六、学术交流
(一)实验室学术委员会召开和内部交流
(二)邀请国内外知名专家教授来实验室交流讲学
(三)参加国内外高水平学术会议
(四)注重研究生学术交流
七、开放课题
八、附录
附录1 实验室运行管理办法
附录2. 学术委员会名录
附录3. 实验室PI
附录4. 承担科研项目目录(省部级以上课题)
附录5:出版论著目录
附录6:发表SCI论文目录
附件7. 科研奖励
附件8. 专利目录

一、重点实验室概况

(一)重点实验室名称,依托单位

实验室名称:心血管重塑相关疾病教育部重点实验室

依托单位:首都医科大学

(二)实验室基本情况

血管重塑是众多心血管病的关键病理过程,可导致冠心病、心衰和主动脉瘤等常见疾病,严重危害人民健康。"心血管重塑相关疾病实验室"依托于教育部重点学科——首都医科大学心脏病学系,主体设在附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所,于2010年6月获教育部批准为北京市的省部共建教育部重点实验室,经过三年的建设,于2013年6月获教育部批准为心血管重塑相关疾病教育部重点实验室。本实验室建设的总目标是整合凝聚首都医科大学心血管临床学科与基础学科的优势资源,与国际研究机构合作,集基础-临床-流行病学-技术转化为一体,通过对重大心血管疾病的发病机制、早期预警及临床诊治进行系列研究,建立国内一流、国际先进的心血管病转化医学研究平台,最终将本实验室建设成为集科研、临床和人才培养为一体的国家级创新基地。实验室主任由教育部长江学者特聘教授杜杰博士担任,实验室设立学术委员会,主任为唐朝枢教授,学科带头人有马长生教授、孙立忠教授、张兆琪教授、赵冬教授、杨新春教授、李汇华教授、刘慧荣教授等心脏内、外科、流行病学和基础研究专家。

本实验室的总体研究思路为:针对与心血管重塑相关的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心肌病、肺动脉高压血管病变、高血压脏器损伤、心梗后心脏重塑、慢性心衰和主动脉瘤的早期诊断、个性化治疗的关键临床问题,组织临床学科(心内科、心外科、影像科)、基础学科(病理生理学、细胞分子生物学、免疫学)、生物信息学科(流行病学、统计学)等多学科合作攻关,以现代科学研究手段研究疾病发生发展的机制,筛选出新的生物标志物和易感基因,对其进行深入机制研究,并快速转化为临床可操作的诊治的新技术和新手段(试剂盒、基因芯片和分子影像诊断方法),利用人工智能方法,模拟医学专家疾病诊治的思维过程建立临床电子诊断和教学系统,帮助临床医生做出合理诊断并进行教学和培训,最终提高我国心血管疾病诊疗水平。主要研究内容包括:(1)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究;(2)心血管重塑相关疾病的病理生理学研究;(3)心血管重塑相关疾病的无创影像学研究;(4)心血管重塑相关疾病的转化研究。特点是基础与临床紧密结合。

本实验室所依托的首都医科大学心脏病学系现有医疗及科研专业人员342人,其中博士研究生导师26名,硕士研究生导师100名,教授54人,副教授79 人;其中88 人具有博士学位;有海外留学经历者34人,培养了大批博士后、博士研究生及硕士研究生。本实验室多名青年骨干在国外实验室从事过博士后研究,并与国外同行始终保持着稳定的科研合作关系。已经举办了多期国家级继续教育学习班,为全国和北京市培养了大量心血管学高级临床和科研人才。主办或参与组织召开了多个国际(五洲国际心血管会议、长城国际心血管会议等)、国内学术会议(心脏病学会年会、盘古心外科会议等),与国际著名科研教学单位开展了积极的学术交流及合作研究,使实验室的学术水平能够处于国际前沿。目前已经形成了一支以高水平学科带头人为先锋、以中青年为主力的科研队伍。

本实验室总面积 3900平方米,拥有5个科技创新平台:(1)按照国际标准收集心血管重塑相关疾病患者临床资料、生物样本的临床信息样本资源平台;(2)制作并繁育血管重塑疾病模型的模式及疾病模型动物平台;(3)开放的分子病理大型仪器开放服务平台;(4)心血管重塑相关疾病早期诊断的分子及无创影像学平台;(5)研制心血管重塑相关疾病规范化诊疗教学设备的电子决策和模拟教学系统研发平台。

本实验室的建立将逐步实现心血管疾病从治疗模式向预防模式的转变、提升我国心血管转化医学研究的国际影响和国际地位,为我国心血管疾病防治培养人才,为医疗进步作出贡献。

二、组织结构

重点实验室是一个有确定研究目标、研究领域的、有组织的科研群体,由首都医科大学主管,校内由科技处代管,挂靠在首医心脏病学系及附属安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所。首都医科大学设立了行政管理办公室和学术委员会从行政和学术两个方面加强对重点实验室的管理和监督;课题组是实验室的基本科研与管理单元,负责相关研究方向的规划与协调,研究项目申请与实施;实验中心是公共平台,由重点实验室统一管理,为全室提供开放性试验和计算方面的支撑服务。实验室组织结构示意图:

1.png

三、学术团队与人才培养

本重点实验室依托于首都医科大学心脏病学系,作为全国心肺血管专业人才培养基地,本学科拥有一批在国外有一定影响、国内享有盛名的医学专家和学术带头人,与国际心血管界保持广泛的联系。学术带头人包括长江计划特聘教授杜杰,各个课题组负责人包括赵冬、李汇华、刘慧荣、周玉杰、蔡军、于薇、何怡华、韩凌、杨娅、马长生、林阳、陈方、张宏家、魏永祥、孙立忠、马新亮、宋文超等。在这些学术带头人的引领下,已经建立起一支拥有中青年为主力的科研队伍,团队内优秀的青年科研工作者不断涌现,对外学术交流不断加深。具体的队伍建设成果如下:

2.png

(一)进一步加强学科骨干人员的培养

实验室建设之初共有科研人员66名,其中博导15名,硕导30名;经过建设期,目前共有固定人员71人,其中研究人员63人,技术人员8人,博士生导师增加至24名,硕士生导师增加至40名,高级职称者43名。实验室注重加强学科骨干人员的培养,各课题组博士生导师人数分别为2--3名,科研人员稳定在10-15人,其中具有博士学位的比例超过70%;具有高级职称的比例超过70%。建设之初实验室共有教育部长江学者1名,基金委杰出青年1名,北京市卫生系统高层次领军人才2名;经过建设期这支学术队伍中涌现出多名优秀的中青年学术带头人:李汇华教授于2010年以"循环系统(心力衰竭的病理生理机制研究)"课题获得基金委杰出青年基金, 2011年被评为教育部长江学者特聘教授;2011年在原有马长生、赵冬两位教授的基础上,孙立忠、周玉杰、刘迎龙3位教授被评为北京市卫生系统高层次领军人才,聂绍平、秦彦文、张海波、何怡华等8位中青年优秀人才被评为北京市卫生系统高层次学科骨干人才;2012年蔡军教授以"高血压病"课题获得基金委优秀青年基金;蔡军、何怡华、张宏家3位教授被评为教育部新世纪优秀人才;此外,有6位青年研究人员被评为北京市科技新星。同时也注重青年研究人员的招收和引进,在建设期内共招收9名毕业于国内一流院校或国外知名院校的博士毕业生及博士后人员加入我们的研究队伍,为队伍注入了新鲜血液。打造了一支国内以优秀科学家为学术带头人、中青年科学家为骨干的研究群体,这支研究团队在杜杰教授带领下于2011年获教育部长江"创新团队"。

实验室高层次人才汇总

 申请时目前新增
千人计划011
海聚工程044
长江学者121
杰青121
北京市卫生系统高层次领军人才253
教育部新世纪优秀人才143

 

实验室人才名单

千人计划马新亮
海聚工程杜杰、马新亮、宋文超、王婧
长江学者杜杰、李汇华
杰青杜杰、李汇华
北京市卫生系统高层次领军人才马长生、赵冬、孙立忠、周玉杰、刘迎龙
教育部新世纪优秀人才刘兴鹏、蔡军、何怡华、张宏家
基金委优秀青年蔡军
北京市卫生系统高层次学科骨干人才聂绍平、秦彦文、蔡军、董建增、蔺洁、刘静、刘兴鹏、杨娅、张海波、王坚刚、杜昕、卢洁、何怡华
北京市科技新星刘兴鹏、张海波、蔡军、李玉琳、杨敏、张晶、王坚刚、范谦、齐玥

 

学术带头人名单

姓名性别学位职称导师职务留学专业
杜杰博士教授博导副所长/主任美国心血管病理生理学
马长生博士主任医师      /教授博导心脏内科主任美国心脏内科学
孙立忠博士主任医师      /教授博导心脏外科主任美国心脏外科学
魏永祥博士主任医师      /教授博导院长美国耳鼻喉科学
周玉杰博士主任医师      /教授博导副院长美国德国心脏内科学
陈方博士主任医师      /教授博导副院长 心脏内科学
赵冬博士教授博导副所长/      主任美国流行病学
李汇华博士教授博导病理教研室副主任美国心血管病理学
刘慧荣博士教授博导病生教研室主任美国心血管病理生理学
张宏家博士主任医师      /教授博导副院长 心血管外科学
蔡军博士教授博导北京朝阳医院心内科副主任美国高血压病因学
于薇博士主任医师      /教授硕导影像科主任 影像学
何怡华博士主任医师      /教授硕导超声科主任 胎儿心脏超声
韩凌博士主任医师      /教授硕导北京复兴医院心内科主任 心脏内科学
杨娅博士主任医师      /教授硕导超声影像科副主任 心血管超声
宋文超博士教授博导特聘教授美国心血管
马新亮博士教授博导主任/副所长美国心血管

学术骨干名单

姓名 性别 学位 职称 专业特长
秦彦文博士副研究员心血管病理生理学
李玉琳博士助理研究员心血管病理生理
杨敏博士助理研究员心血管病理学
蔡伦博士助理研究员免疫学
邱淑兰博士助理研究员分子生物学
朴春梅博士助理研究员心血管病理生理
张晶博士助理研究员遗传学
郭俊博士助理研究员心血管药理
刘婷婷硕士研究实习员心血管内科
郑帅博士助理研究员心血管生理
刘燕博士助理研究员心血管生理
刘容博士助理研究员流行性病学
邓华博士助理研究员分子生物学
董彦君博士助理研究员遗传学
王媛博士助理研究员蛋白质组学
李小燕博士助理研究员生物信息学
张晓萍博士助理研究员生理学
刘旭霞博士助理研究员心血管分子病因学
刘军学士主管技师心血管流行病学
李岩硕士助理研究员心血管流行病学
王淼硕士助理研究员心血管流行病学
齐玥博士助理研究员分子生物学
解武祥博士助理研究员心血管流行病学
孙佳艺学士实习研究员心血管流行病学
赵帆博士实习研究员心血管流行病学
郝永臣博士未定级遗传流行病学
曾翔俊博士副教授病理生理
王红霞博士副教授病理生理
洪昭光学士主任医师/      教授心血管内科学
张维君学士主任医师/      教授心血管内科学
赵迎新博士主任医师/      博士心血管内科学
刘宇扬学士副主任医师心血管内科学
史冬梅学士主任医师心血管内科学
周志明博士副主任医师心血管内科学
刘晓丽博士主任医师心血管内科学
郭永和硕士主任医师心血管内科学
彭新界学士副主任医师心血管内科学
程秀琴学士副主任医师心血管内科学
杨清硕士副主任医师心血管内科学
李月平硕士副主任医师心血管内科学
成万钧硕士副主任医师心血管内科学
卜聪亚博士副主任医师心血管内科学
马涵英博士副主任医师心血管内科学
闫振娴博士副主任医师心血管内科学
葛海龙博士副主任医师心血管内科学
吴小滢硕士副主任医师心血管内科学
王志坚博士副主任医师心血管内科学
杨士伟博士副主任医师心血管内科学
聂斌博士主治医师心血管内科学
贾德安博士主治医师心血管内科学
梁静硕士主治医师心血管内科学
王建龙硕士主治医师心血管内科学
张琳琳硕士主治医师心血管内科学
杨丽霞硕士主治医师心血管内科学
方哲博士主治医师心血管内科学
刘巍博士主治医师心血管内科学
韩红亚博士主治医师心血管内科学
胡宾博士主治医师心血管内科学
刘睿方硕士主治医师心血管内科学
柴萌博士主治医师心血管内科学
于淼博士住院医师心血管内科学
马茜博士住院医师心血管内科学
高霏博士住院医师心血管内科学
申华博士住院医师心血管内科学
杨娅博士主任医师超声影像
张纯硕士主任医师超声影像
吴山本科副主任医师超声影像
马宁   女博士副主任医师超声影像
李嵘娟博士主任医师超声影像
张涵硕士住院医师超声影像
李晓明本科主治医师超声影像
牛宝荣硕士主治医师超声影像
张琪硕士主治医师超声影像
陈欣硕士副主任医师心血管内科
骆景光硕士主治医师心血管内科
朱小刚硕士主治医师心血管内科
揭秉章博士主治医师心血管内科
杜昕博士主任医师心血管内科
喻荣辉博士副主任医师心血管内科
汤日波博士副教授心血管内科
白融博士副主任医师心血管内科
龙德勇博士副主任医师心血管内科
刘念博士主治医师心血管内科
王伟博士主治医师心血管内科
张苏丽博士讲师心血管病理生理学
黄海霞博士副教授心血管电生理学
刘愚勇博士副主任医师心外科
王晓龙硕士副主任医师心外科
郑铁硕士副主任医师心外科

(二)重视引进国际高水平人才

本实验室重视海外高层次人才引进,积极引进国家千人计划学者马新亮教授,北京市海聚高层次人才宋文超、马新亮、杜杰,为其提供优良的科研条件;邀请了多名海外高层次人员回国讲学,如邹明辉教授、徐清波教授、王晓楠教授、王虹教授等;与多个国外实验室开展科研合作,如美国Baylor医学院的程继忠教授实验室等。

(三)加强研究生导师的培养和研究生培养

1. 研究生导师培养

重点实验室的建立除了吸引更多优秀人才加入,同时也要注重自身人才的教育与培养,这就使得尤其要注重研究生导师的培养,督促和鼓励研究生导师以心血管转化医学研究为指导思想,以创新、多样的形式加强研究生教育。在对优秀导师培养中,注意重点选拔、重点跟踪服务支持,通过实验室的项目实施和项目扶持使其成为实验室的重点骨干。2年时间内实验室新增博士生导师9名,硕士生导师10名。

建设期前后研究生导师人数对比

 博士生导师 硕士生导师
2009年1530
2012年2440
新增人数910

2. 研究生培养

重点实验室重视博士后及研究生的教育和培养,他们将成为学科发展和心血管转化医学研究的生力军,鼓励他们开展科研创新,在科研项目实施中的主导作用,以多种灵活形式开展教育和培养工作。继续加强首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所博士点建设,共培养以及在读博士后16人、博士研究生58名及硕士研究生74名。

研究生培养情况

年度 硕士 博士 博士后
 招生人数 授予学位人数 招生人数 授予学位人数 招生人数 出站人数
20101361341 
20112091384 
201222101884 
2013196141171

四、心血管重塑相关疾病研究阶段性进展

(一)心血管重塑相关疾病样本库与临床信息平台的建立

1.评价国内外心血管重塑相关疾病信息平台的标准规范及建立具有完整临床信息的数据平台

目前,国内的三级及部分二级医院初步建立了以管理为中心的医院管理信息系统(HIS),但由于缺少统一的医疗信息交换标准,使得各个医院都成了信息的孤岛。为了解决由于信息交换的标准不同而出现的种种问题,卫生信息交换标准(Health Level Seven,HL7)技术应时而生。HL7是目前国际上标准化的卫生信息传输协议,是医疗领域不同应用间电子传输的协议。HL7汇集了不同生产厂家用来设计应用软件之间界面的标准格式,它允许各个医疗机构在异构系统之间进行数据交互。

HL7的主要应用领域是HIS,目前主要是规范HIS系统及其设备之间的通信,它涉及到病房和病人信息管理、化验系统、药房系统、影像系统、收费系统等各个方面。HL7的宗旨是开发和研制医院数据信息传输协议和标准,规范临床医学和管理信息格式,降低医院信息系统互连的成本,提高医院信息系统之间数据信息共享的程度。

但HL7并没有提供一个完全的"即插即用"解决方案,因为在医疗机构的传输环境中有两个重要的影响因素,包括医疗机构的传输环境缺乏一致性;产生的结果需要在用户和厂商间进行协商等。因此,它提供的仅是一个可在较大范围内选择数据和处理流程的系统。

各级医院在注重临床业务水平提高的同时,医疗信息化建设日益发展,医院管理信息系统(HIS)得到广泛应用。此外,面向临床工作的医院临床信息系统(CIS)也逐渐受到重视。医院临床信息系统包括电子病历系统(EMR)、医学影像处理系统(PACS)、实验室数据处理系统(LIS)、临床专科数据分析系统等等,便于信息资源的利用和共享。但由于目前临床信息系统的数据存储形式不同,包括结构化和非结构化数据,使得临床信息系统在数据输出时,数据输出功能、格式及有效性信息提取能力等存在很大差异,造成数据无法整合。

针对这些问题,赵冬教授领导的课题组探索了建立标准化心血管重塑相关疾病临床常规信息数据平台的技术方法和流程。目前安贞医院HIS系统为结构化电子病例与非结构化电子病例相结合,结构化病例主要包括实验室数据、患者基本信息和临床专科数据等,可通过数据转换形成临床信息数据库,仅占全部信息的20%。而患者的既往病史、危险因素和医学影像数据等信息为非结构化病例,不能提取有效的临床数据信息,无法形成完整的数据库。

经过专家咨询讨论和国内外信息转换技术的总结,赵冬教授的团队提出可通过以下方式初步建立完整的标准化临床常规信息数据平台:医院临床信息系统数据输出功能的进一步完善和提高;结构化电子病例的数据输出格式统一化;非结构化电子病例的数据抓取:可通过建立标准的临床医学数据字典的方式,将非结构化转换成结构化电子病例形式。

(1)以重点实验室共建平台为基础,构建大样本的心血管重塑相关疾病血、DNA样本库和数据库

A)初步建立生物样本库

赵冬教授课题组前期在国家"八五"攻关课题"中国多省市心血管病发病危险因素的前瞻性队列研究"中,对我国多省市3万多名受试者进行了危险因素调查,收集了完整的危险因素调查资料及临床检测数据。受试者长期接受本课题组的随访调查,至今已随访20年。血清、血浆及血细胞样本的制备:采集受检者空腹12小时以上的静脉血样本,采集静脉血后3小时内3000转/分离心20分钟,分离血清和血浆后分装,样本-80℃低温保存。DNA样本制备:采用异丙醇沉淀法(QIAGEN 公司生产的DNA提取试剂盒)或磁珠法(深圳易瑞生物技术有限公司生产的全血基因组DNA磁珠提取试剂盒)提取全血基因组DNA,用微量分光光度计 Nanodrop 2000(Thermo Fisher Scientific Inc.)进行DNA定性和精确定量。

赵冬教授、杜杰教授、马长生教授、孙立忠教授、杨新春教授、华琦教授领导的课题组分别已通过采用唯一性的样品编号;根据统一的样品存储、取用、处置标准模式,记录样本信息;根据预定义的冰箱规格,选择样本入库时的存放位置;自动计算样品现有量,追踪监控样品使用情况,记录样品的冻融次数及样品的有效使用期限及可视化管理样品存放位置等一系列样本管理模式,对收集到的冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、房颤、肺动脉高压、高血压、心梗、慢性心衰和主动脉瘤等生物标本进行了整合。

B)初步建立生物样本数据库

i. 生物样本数据库的初步建立:在博奥生物技术有限公司的协助下,参照国际标准,已初步建立了基于局域网络的生物样本数据库管理系统,该系统包括样本管理、存储空间管理及用户管理等功能,采用统一的样品收集和管理规范。

ii. 样本管理:根据前期的调研及专家咨询等形式,对样本管理模块进行设定,涉及到标本分类信息、标本基本信息(来源、收集、储存、转运)、标本日常维护、统计分析、综合查询等功能。要求研究人员全面收集组织、血液、体液等样品的来源信息、检查检验诊疗信息,标准化的样品采集、转运、保存、取用、处置等情况,使样本资料得到系统完善的保存,为科学研究提供可靠详实的信息支持。

iii. 存储空间管理:该模块主要以冰箱管理功能为主,本着可视化管理的操作理念,我们根据前期预定义的冰箱规格(存放位置、存储容量、存储空间特点),将生物样本的具体存放位置信息录入数据库(包括存放冰箱编号、冰箱内部存放的层、架、盒等),达到了样本的可视化存储,使研究人员对冰箱的使用情况一目了然。该系统还包括查询统计功能,使管理者能够即时了解样品库存储状态。

C)初步建立基于网络的心血管重塑相关疾病的生物样本信息平台

针对每一个研究对象建立唯一识别码,将生物标本库、数据库与临床信息数据库进行链接,保证样品信息得到完整记录和全面有效的利用,并可全面推动科研工作的顺利有序开展。

 

(二)心血管重塑相关疾病病理生理学机制研究进展

1.高血压致心脏损伤重塑的研究进展

高血压引起血管重塑和心脏损伤重塑是高血压最重要的危害。杜杰教授团队研究首次以炎症反应为核心,以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活系统活化介导的高血压为基础,进行了系列的研究,主要阐明了: 1)首次发现高血压介导心脏损伤/纤维化是是一个积聚淋巴细胞、巨噬细胞、基质细胞(内皮细胞、成纤维细胞等)自分泌和旁分泌的慢性炎症过程、通过复杂的趋化因子(MCP-1等)、细胞因子(IL-6、IL-12等)和促纤维化因子(TGF-β)网络相互作用的动态过程;2)阐明骨髓源性单核\巨噬细胞-心脏成纤维细胞间相互作用的调节和信号通路分子机制、明确影响纤维化发生的关键细胞因子及其作用机制;3) 阐明抗高血压和抗血小板药物在高血压性心脏重塑中的作用。我们的研究为高血压心脏纤维化的发病机制和治疗提供理论和实验基础。具体研究进展如下:

(1)高血压介导趋化因子产生是骨髓源性细胞募集到心脏的始动因素,我们利用Ang II灌注高血压小鼠进行芯片检测,发现多种趋化因子上调,针对关键趋化因子开展以下研究,阐明其产生、来源和作用机制。

A)发现AngII灌注介导的高血压促进CD4T细胞和巨噬细胞浸润。体外共培养发现培养实验发现,巨噬细胞通过直接接触作用激活并促进CD4T细胞产生Th1型细胞因子IFN-γ,IFN-γ进而促进巨噬细胞产生MCP-1,CD4T细胞和巨噬细胞的相互作用通过MCP-1促进炎性细胞招募和炎症反应放大,最终导致心脏纤维化形成,发表在(Han YL. Plos One. 2012;7)。

B)发现AngII灌注介导的高血压也促进心脏中内皮细胞和周细胞表达MCP-1,升高的MCP-1促进CD45+CD34+骨髓纤维前体细胞招募到心脏,AngII灌注能促进CD45+CD34+向肌成纤维细胞转化并且分泌I型胶原,敲除MCP-1后心脏中CD45+CD34+减少,心脏纤维化减轻,发表在(Haudek SB. JMCC. 2010; 49)。

C) 发现AngII灌注介导的高血压促进心脏中趋化因子CXCL1表达,CXCL1选择性招募受体CX3CR1+骨髓单核细胞浸润,CX3CR1调节单核细胞吞噬功能,抑制炎症细胞的清除,加速炎症反应和心脏纤维化。

D) 发现AngII灌注介导的高血压激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(AKT2),AKT2特异性介导的葡萄糖转运子GLUT4膜转位调节葡萄糖代谢,进而抑制心肌细胞的凋亡。敲除AKT2基因,AKT1/3无代偿性改变,AngII灌注后心肌细胞凋亡显著增加,中性粒细胞趋化因子CXCL1升高,Gr1+中性粒细胞浸润增加,促炎因子产生增加,导致心脏纤维化。

(2)骨髓来源单核/巨噬细胞是炎症反应和纤维化形成的重要效应细胞,巨噬细胞的功能与组织损伤和纤维化程度密切相关,我们开展系列研究,阐明调控巨噬细胞活化、自噬和分化等功能的分子机制。

A)发现AngII灌注介导的高血压促进天然免疫蛋白Card9活化,Card9主要表达在巨噬细胞,AngII介导的NF-κB,p38,JNK等炎症信号通路活化依赖于Card9存在。敲除Card9基因抑制AngII灌注介导的炎症细胞浸润、促炎因子和心脏纤维化发生,发表在(Ren JY. Am J Hypertens. 2011;24)。

B)发现AngII灌注介导的高血压促进浸润的巨噬细胞中SGK-1表达升高,SGK-1 促进巨噬细胞存活,并激活STAT3信号促进M2型巨噬细胞的分化,利用siRNA抑制STAT3活性,巨噬细胞分泌M2型细胞因子TGF-β和IL-10减少。在体实验表明,敲除SGK-1基因,心脏中浸润巨噬细胞减少,巨噬细胞向M2型分化减少,心脏纤维化减轻,发表在(Yang M. ATVB. 2012;32)。

C)发现AngII灌注介导的高血压促进巨噬细胞中组织蛋白酶 (Cathepsin) S的表达,Cathepsin S降解自噬小体,对巨噬细胞的代谢和功能起保护作用。敲除溶酶体蛋白酶S基因,抑制巨噬细胞内自噬小体的降解,巨噬细胞内过度的自噬小体堆积,导致巨噬细胞细胞继发坏死,激活NF-κB信号途径和氧化应激,放大炎症反应、加剧心脏纤维化发表在(Pan LL.Plos One. 2012;7)。

(3)肌成纤维细胞的活化是纤维化形成的核心因素,TGF-β是调控肌成纤维细胞活化中的关键分子,阐明炎症因子如何调控TGF-β通路介导肌成纤维细胞活化的机制。

A)发现AngII灌注介导的高血压促进Krüppel样(KLF)转录因子家族升高,KLF4升高最显著。体外AngII刺激心脏成纤维细胞,发现KLF4升高早于TGF-β1,腺病毒过表达KLF4促进TGF-β1表达。荧光素酶活性实验和染色质免疫共沉淀实验显示KLF4直接与TGF-β1启动子区结合,上调TGF-β1基因转录。肌成纤维细胞特异性敲除KLF4基因,TGF-β1表达减少,肌成纤维细胞活化减少,发表在(Zhang Y.Plos One. 2013)。

B)发现AngII灌注介导的高血压促进促进骨髓源性巨噬细胞招募分泌IL-12,明确IL-12P35亚基不是P40亚基缺陷导致心脏纤维化加重。敲除IL-12P35基因心脏侵润的巨噬细胞以M2型为主, IL-12P35基因缺陷诱导的M2型巨噬细胞分化依赖于CD4T细胞,同时NF-κB的抑制参与M2巨噬细胞分化,M2型巨噬细胞通过分泌TGF-β促进心脏成纤维细胞的转分化,促进心脏纤维化发生,发表在(Li YL. ATVB. 2012;32)。

C)发现AngII灌注介导的高血压促进IL-6产生,IL-6产生主要来源是心脏成纤维细胞。体外细胞共培养表明巨噬细胞显著促进心脏成纤维细胞分泌IL-6。IL-6进而激活心脏成纤维细胞中TGF-β-Smad2/3信号通路,促进肌成纤维细胞的活化,促进心脏纤维化,发表在(Ma FF. Plos One. 2012;7)。

D)发现缺氧诱导心脏中成纤维细胞衰老和P53上调,P53促进心脏成纤维细胞衰老,衰老的成纤维细胞分泌多种趋化因子(CXCL1,CXCL2,MCP-1),炎症因子(G-CSF和IL-6),敲除p53能抑制心脏成纤维细胞衰老和心脏纤维化发生,发表在(Zhu FL. Plos One. 2013;8)。

(4)利用药物治疗阐明血压升高和Ang II信号通路是心脏纤维化发生的关键因素。

A)发现利用肼苯哒嗪降低血压,抑制骨髓源性细胞招募,减轻心脏炎症反应和肌成纤维细胞活化,抑制心脏纤维化,发表在(Qi GM. Cardiovasc Toxicol. 2011;11)。

B)发现Ang II引起血小板活化,抗血小板药物氯吡格雷能抑制心脏炎症反应和纤维化,发表在(Jia LX. Cardiovasc Drugs Ther. 2013; 27: 521–530.)。

(5)加强基础与临床结合,开展心衰患者蛋白质组学研究(Li WM.JCMM.2012;16)。

2.血管损伤及重塑机制的研究进展

冠心病是全球死亡率最高的疾病之一,近年来在我国的发病率逐年升高,随着介入治疗的广泛开展和冠状动脉旁路移植手术的实施,有效地解决了多种复杂和危重类型冠心病,但之后病变部位血管再狭窄的发生成为困扰临床的又一问题。杜杰教授团队以炎症反应为核心,以静脉-动脉移植及导丝拉伤造成血管损伤为基础,进行了系列的研究,主要阐明了: 1)血管损伤及新生内膜重塑是一个T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等参与的炎症反应过程;2)T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞对于血管管壁细胞的增殖分化及细胞外基质的生成与降解的作用。我们的研究为血管损伤后重塑,尤其是新生内膜形成的机制和治疗提供理论和实验基础。

杜杰教授血管组的另一个研究方向为大血管病变主动脉瘤的发病机制。主动脉瘤因其起病隐匿,易发生瘤体破裂,具有极高的死亡率。我们的研究集中于炎症在在血管外基质降解及主动脉瘤发生中的作用。主要进展如下:

(1)利用小鼠下腔静脉移植到颈总动脉建立静脉-动脉移植模型,研究移植静脉血管重塑的机制。

A)骨髓来源细胞中FSP-1介导了移植静脉新生内膜形成

Fibroblast-specific protein 1 (FSP-1)表达于多种细胞,如肿瘤细胞、骨髓细胞、脾脏和淋巴细胞中等,在细胞增殖和迁移过程中发挥作用;既往研究发现它可以调节肿瘤细胞转移,小鼠内皮和神经元细胞生长等。静脉移植后形成的新生内膜细胞来源于平滑肌、成纤维细胞、干细胞及骨髓中前体细胞等。然而FSP-1是否会影响移植静脉中新生内膜形成并不清楚。本研究发现在移植静脉中存在大量FSP-1+的细胞,骨髓移植发现这些细胞来源于骨髓。FSP-1基因敲除后缓解了移植静脉新生内膜增厚。进而探讨机制发现血小板分泌的SDF-1α介导了FSP-1+的细胞向移植静脉归巢,揭示Rac-1介导的信号通路在这一过程中的作用。本研究首次揭示了FSP-1在移植静脉新生内膜形成中的作用,并发现血小板来源的SDF-1α参与了其作用。(Cheng J. Circ Res. 2012;110:230-240)

B)阐明Cathepsins S在移植静脉新生内膜增厚过程中的作用和机制

Cathepsins S 是一种被分泌到细胞外可以降解弹性蛋白和胶原的酶类,参与动脉粥样硬化等多种疾病过程。在移植静脉新生内膜增生的过程中弹性蛋白的降解发挥了重要作用,但是cathepsin S是否参与了移植静脉中弹性蛋白的降解及其机制还不清楚。发现静脉移植可以诱导cathepsin家族蛋白的表达,尤其以cathepsin S的表达最高,利用cathepsin S基因敲除小鼠观察到无论将野生型还是cathepsin S敲除的小鼠静脉移植入cathepsin S敲除鼠中,都可以明显抑制移植静脉新生内膜形成和巨噬细胞浸润,这主要是通过抑制了cathepsin S对弹性蛋白降解,从而阻止了巨噬细胞穿越弹力板浸润到血管壁中所造成的,揭示了cathepsin S在移植静脉血管重塑中的作用。(Shi H, Cadiovasc Res. 2013)

C)首次发现CARD9介导了坏死平滑肌的促炎性作用,促进了移植静脉新生内膜增厚

在静脉移植中,由于移植的静脉血管暴露于动脉血循环中,主要受到机械张力的作用,诱导平滑肌细胞的早期凋亡和后期增殖,从而引起移植静脉的狭窄和闭塞。CARD9在巨噬细胞和树突状细胞中介导固有免疫。我们发现在移植静脉的巨噬细胞中存在CARD9的高表达,并且移植静脉中存在平滑肌细胞坏死,坏死的平滑肌细胞可以激活巨噬细胞中NF-κB通路,从而介导炎症因子的表达,CARD9敲除后可以抑制NF-κB的激活,抑制平滑肌细胞的迁移,抑制移植静脉新生内膜的形成。

D)发现p53/IGF1R信号介导了移植静脉平滑肌细胞早期凋亡

静脉移植入动脉后由于血流及血管牵张力的改变会发生以早期平滑肌细胞凋亡为特征的血管重塑,这对静脉血管的动脉化及移植术的预后至关重要。我们发现在静脉移植术后12小时,植入静脉血管的平滑肌细胞即发生凋亡,检测到凋亡平滑肌细胞中p53蛋白表达升高,随后p53介导了机械牵张诱导的静脉平滑肌细胞凋亡。在植入静脉血管中p53与IGF-1R的表达水平呈负相关,在平滑肌细胞中过表达p53可以降低牵张所诱导的IGF-1R表达。我们发现在植入静脉的凋亡平滑肌细胞中IGF-1R的表达水平降低,而增加IGF-1R的表达则可以抑制机械牵张所造成的平滑肌细胞凋亡,因而IGF-1R的下调是移植静脉中机械牵张造成平滑肌细胞凋亡的可能机制。

(2) 利用小鼠股动脉导丝损伤模型,研究动脉损伤后新生内膜形成的机制。

我们发现小鼠损伤股动脉中CD8+细胞浸润明显增多,CD8敲除后加重了新生内膜的增厚,促进了平滑肌细胞增殖,动脉损伤7天,CD8敲除鼠的内皮化程度明显低于野生组;接下来我们用T细胞与巨噬细胞共刺激内皮细胞,发现CD8敲除抑制了内皮细胞的增殖迁移,CD8敲除后损伤血管中炎症因子表达升高,而炎症因子TNFα可以抑制内皮的迁移,为CD8敲除后加重新生内膜增生提供了支持。本研究揭示了CD8阳性的T细胞在血管损伤中修复中的保护作用。(Zhang J. Plos One, 2013; 8(5): e62001)

(3)建立小鼠主动脉瘤模型,研究主动脉瘤的发病机制

A)通过给予ApoE敲除小鼠AngII缓释泵灌注诱导小鼠腹主动脉瘤形成,发现在主动脉瘤中Cat S表达显著增高。Cat S敲除移植了主动脉瘤的发生。我们研究Cat S通过促进弹力纤维降解,增加基质金属蛋白酶的活性,促进了主动脉平滑肌细胞的凋亡,炎症细胞浸润等导致了主动脉瘤的形成。(Qin Y, Cardiovasc Res. 2012; 96: 401–410.)

B)检测腹主动脉瘤病人的血浆中的Cat S和hs-CRP水平,发现Cat S与hs-CRP水平明显相关,二者水平与腹主动脉瘤直径大小呈正相关,二者一起可以更好地预示主动脉瘤的发生。(Qin Y. Clin Biochem. 2013; 46(12):1026-9.)

C)血小板与主动脉发病相关性研究,张宏家教授团队利用血管紧张素II (AngII) 诱导的载脂蛋白E (ApoE) 基因敲除小鼠主动脉瘤模型,通过氯吡格雷 (Clopidogrel, Clog) 阻止血小板活化及聚集,探讨血小板在主动脉瘤发病中的作用,发现利用氯吡格雷阻止血小板聚集及活化后,可以抑制小鼠主动脉瘤的发生,抑制小鼠主动脉壁弹力纤维及平滑肌层的破坏,抑制小鼠主动脉壁炎症细胞的浸润及主动脉壁MMPs和ROS的表达(Liu O PlosOne 2011)。

3.心肌重构及心力衰竭(心衰)发生的病理生理机制研究进展

李汇华教授团队主要研究:(1)"代谢记忆"在心肌肥厚发生中的作用及分子机制;(2)E3连接酶调节心脏血管新生和炎症反应的病理机制;(3)TLR2等调节心肌纤维化的病理生理机制。

李汇华教授团队的主要研究成果如下:

(1)发现AngII 促进心肌肥厚、心脏纤维化、炎症反应、ROS产生和降低心脏功能;而记忆条件下,这些改变仍然比对照组明显增高;相反,应用 ROS产生酶抑制剂APO可显著改善这种病理改变。首次提出AngII诱导的高血压性心脏重构存在"代谢记忆"现象,并与ROS系统激活有关。提示早期抑制神经-内分泌细胞因子系统激活对控制高血压的发生及并发症有重要的临床指导意义。

(2)通过转基因动物研究发现,E3连接酶CHIP通过降解p53蛋白,上调HIF-1α和VEGF的表达,改善心肌梗死交接区的血管新生情况, 继而降低心肌缺血引起的心肌梗死和心衰,阐明了CHIP保护心肌梗死的分子机制。提示CHIP可作为治疗心肌梗死的一个新药物靶点。

(3)通过应用TLR2抑制剂、基因敲出小鼠及骨髓移植方法;发现TLR2通过激活巨噬细胞介导的炎症反应及NF-kB、TGF/SMAD3 信号通路,激活肌成纤维母细胞和促进胶原的产生,导致心脏纤维化发生。提示TLR2时介导心脏纤维化的一个重要信号通路。

4.自身抗体受体参与心血管重塑的机制研究

目前已发现血管紧张素受体及肾上腺素受体在心血管重塑的发生发展过程中起重要作用。刘慧荣教授的研究团队发现:1)心血管疾病的发生与代谢综合征紧密相连,AngII 1型受体自身抗体可以由母亲通过胎盘和乳汁传给后代,AT1抗体阳性母亲的后代更容易在中年出现代谢综合征(J Cell Physiol. 2013; 228(1):142-8); 2)血管紧张素1型受体自身抗体阳性大鼠的成年后代对代谢综合征的易感性增强(Antioxid Redox Signal. 2012; 17(5):733-43);3)阐明了β1-肾上腺素受体自身抗体参与了心衰的病理生理过程,为心衰的发病机制和防治提供了新的理论依据(Int J Cardiol. 2011;149(1):89-94);4)阐明了在慢性心衰中β1-肾上腺素受体自身抗体可以激活巨噬细胞从而引起血浆TNF-α水平升高(J Cell Biochem. 2012; 113(10):3218-28)。

(二)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究

1.主动脉瘤易感位点筛选及早期预警、诊疗方案的建立

(1)主动脉瘤资源库的建立

杜杰教授团队通过外科手术获得主动脉瘤患者标本120例及血样本800例;收集匹配的正常对照血样本2000余例;参照国际标准建立了高质量的我国主动脉瘤患者的生物资源库。运用二维码低温标签制作系统制作样本标签,运用冻存管理系统对样本进行管理,选择符合国际上公认的规范和标准的RuRoFreezerPro样本信息管理软件对样本进行管理。

二维码低温标签制作系统冻存管理系统

RuRoFreezerPro样本信息管理软件

(2)主动脉瘤易感基因的筛选

建立了高通量测序平台,包括illuminaHiseq 2000高通量测序仪、Miseq高通量测序仪、GS Junior高通量测序仪、OpenArray实时定量PCR系统等(图4)。运用外显子定点捕获方法对159例主动脉瘤患者进行全外显子测序,测序及分析流程见图5。应用生物信息学分析的方法,找到主动脉瘤的已知致病基因的新突变位点和新的致病基因,例如FBN1基因上有27个突变位点,其中17个为我们新发现的位点。对其中某些突变位点进行3D结构分析,发现这些突变位点不仅影响了蛋白结构,也影响了蛋白功能。下一步拟进行功能学研究。

FBN1致病位点及保守性分析及突变位点3D结构分析

(3)以病理学、动物模型、无创影像学、流行病学为基础,利用生物信息学发现主动脉瘤分子病因学

A)基于美国Charpenitier E等人2013年发表于Nature的最新技术,如下图,快速建立人源化小鼠,携带人类突变基因的系统快速建立。

基于CRISPR-Cas的基因编辑系统(引自Nature. 2013;495(7439):50-1)

B)建立了腹主动脉瘤模型和主动脉夹层模型

腹主动脉瘤模型主动脉夹层模型

C)利用小动物超声对腹主动脉瘤做出无创诊断,如下图:

(4)建立主动脉瘤分子分型、早期诊断、早期预警及早期干预体系

利用Bioplex系统,可以对50种以上的人类炎性因子、30种以上的小鼠炎性因子、9种大鼠炎性因子进行检测(下图)。

Bioplex系统可检测的炎性因子种类

2.心肌病病因学研究

心肌病是一种原因不明的心肌疾病,它不包括病因明确的或继发于全身疾病的特异性心肌病。心肌病可分为三种:扩张型心肌病(DCM),肥厚型心肌病(HCM)和限制性心肌病(RCM)。其中以HCM和DCM较为常见。HCM患者常有严重症状,易发生房性、室性心率失常以及猝死。DCM临床表现为进行性心力衰竭(心衰)、左室收缩功能下降、室性及室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞及猝死,并可发生在病程中任何阶段的疾病,对家庭和社会造成严重的负担,是心衰的第三大病因及心脏移植最常见原因。对HCM和DCM传统的诊断方法只能在心肌出现不可逆病理改变之后才能做出诊断,且不能预测猝死发生的危险性,因此若能在此前对预后做出判断,并对高危患者进行干预,意义十分重大,基因突变的研究使这成为可能。

心肌病的发病原因至今未明。DCM的分子遗传学研究成果有家族史的约占20%~35%,已报道的30多个DCM的致病基因主要是由心肌结构蛋白突变。50%的HCM患者有遗传倾向,散发病例逐年增多,现已报道的与该疾病有关的致病基因主要为10多个心脏肌小节基因,总计有几百个突变位点。但目前这些资料均来自国外,中国的HCM或DCM的遗传学基础目前还不清楚,有关中国人群的心肌病的基因分布及基因突变数据库目前尚未作系统研究。勾划我国心肌病的致病基因分布情况,探询基因型与表现型的关系,对病人进行早期的危险分层,早期预防,改善生存质量及延长患者的寿命意义重大。

课题组已开展心肌病致病基因的初步研究工作。已收集国人HCM样本150余例和DCM样本100余例,建立了中国汉族人群HCM和DCM遗传样本库平台,收集了患者的临床资料,包括体检、心电图、超声心动图检查。已经建立基因诊断的基因捕获测序试剂盒,并采用此技术,对收集到的心肌病样本的目标区域进行个体化捕获测序,对其目标序列进行生物信息学分析。目前已为多个肥厚型心肌病家系确定了个体化的致病基因,从基因水平进行了确诊,同时对已知致病基因在中国汉族HCM人群的分布情况进行了全面的估价。对于未找到致病突变的家系,课题组采用了全外显子捕获测序技术,去寻找国人心肌病的新的致病基因,并去了解新致病基因与国人心肌病发生发展的关系。

前期工作利用实验室设计的捕获试剂盒对117个肥厚型心肌病患者,进行了目标区域捕获测序。对22个已知致病基因进行数据分析后,共发现21个已知致病突变,同时,为多个肥厚型心肌病的家系作出了基因诊断。在未发现已知致病突变的样本中,经过数据库的过滤,位点致病性分析,最终发现28个新致病,这些新致病突变将进行遗传学和功能学的验证,明确这些致病突变的作用机制。

3.肺动脉高压的遗传学研究

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20~40岁年龄段,15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括:呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。如果不及时治疗,患者的肺动脉高压会逐步加重,甚至使寿命缩短。多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。虽然近年来肺动脉高压的治疗已经取得一些进展,但其治疗方案多只是缓解症状,而不能改变疾病的进程与临床后果。其中一个重要原因是肺动脉高压的致病突变还未完全清楚,其发病机制与临床表型的关系还未明确。

肺动脉高压的病理改变表现为血管内皮细胞损伤和平滑肌细胞的增生,同时还可伴有细胞外基质的增加。多种生长因子及其受体、神经激素和细胞因子都参与了这种病理形态的改变。上述几种介质的表达水平在一定程度上都由各自的基因所调控。骨形成蛋白2型受体、五羟色胺、五羟色胺转运体,前列环素受体、前列环素合酶、电压门控的钾通道、一氧化氮、内皮素-1,内皮素A受体、B受体和活性氧等基因编码区域的改变都可能与肺动脉高压的形成有关。因此,对上述蛋白质基因调控的理解,比如对蛋白质的基因多态性和基因突变的认识等,将有助于我们更为深刻的认识肺动脉高压的病因、预后以及治疗等。

已开展肺动脉高压致病基因研究项目。收集符合国际标准的肺动脉高压患者临床信息和生物标本(血浆、DNA标本)50余例;收集符合国际标准的主动脉瘤患者临床信息。选取其中家族性肺动脉高压8例,特发性肺动脉高压41例,收集血液和提取DNA,进行个性化捕获外显子测序。测序结果经分析后已发现数个已知致病基因的新突变位点。通过生物信息学分析,发现多个候选易感基因。设计肺动脉高压及其他心血管疾病相关的400个基因捕获试剂盒,用来进行肺动脉高压的分子诊断。

骨形成蛋白Ⅱ型受体(bone morphogenetic protein receptor Ⅱ,BMPR-Ⅱ)基因突变特征的研究发现BMPR-Ⅱ基因不仅是部分西方白种人群FPAH的致病基因,而且26%的特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)患者也有此基因突变。在研究中发现49个患者中,有17例患者中有BMPR2基因突变,其中5例为已知突变位点,12例为新的位点突变。7个家系中发现5个家系为已知位点突变。下面是在一个遗传性肺动脉高压家系中进行候选基因个性化捕获及外显子测序,测序结果经与公共网站或文献对照,排查肺动脉高压已知致病基因的SNPs或InDels。结果是如下:

虽然在PAH 分子遗传学研究方面已经取得了不少结果,还有一些问题待解决。首先,在同一个家族中,为什么具有同样的BMPR-Ⅱ基因突变的家族成员一部分发病,而另一部分不发病?其次,一些已故基因可能参与PAH 发病的基因包括:编码SERT 启动子、一氧化氮合成酶、血管紧张素Ⅱ、内皮素或者血管活性肠肽基因。对这些基因可能作为BMPR-Ⅱ基因的修饰基因来参与的PAH的发病。将这些基因和BMPR-Ⅱ基因表达联合起来进行研究,能否找到解释PAH的不完全外显和个体易感性的答案?最后,随着治疗PAH的多种药物的出现,还应该进一步研究是否可以用基因的多态性来解释不同的患者对同一种药物的反应性的不同。

4. 肠道菌群与心血管重塑相关疾病研究进展

肠道菌群是人体胃肠道微生物的主要部分,其数量约为人体体细胞总数的10倍,编码的特异基因则约为人类基因组编码基因数目的150多倍。定殖在宿主肠道中的菌群,在宿主生理功能方面有重要作用,包括从食物中摄取能量,产生重要的代谢产物,促进免疫系统的发育成熟,保护宿主免受病原感染,影响宿主对药物的代谢和吸收,等等。另一方面,肠道菌群又受到宿主遗传因素、饮食习惯和生活环境等因素的影响,从而具有地域多样性和宿主特异性。

借助高通量测序技术的发展,近十年来对于肠道菌群的研究快速增长,已经成为当前的热点研究领域之一, 菌群中一些种属细菌的具体功能也被逐步明确。目前已经确定,异常的肠道菌群结构改变,会导致肥胖、糖尿病、心血管疾病、肠炎、肿瘤等诸多疾病,但发病的具体机制仍有待深入探索。因此,本实验室也开展了对于肠道菌群与心血管疾病发生的研究工作。

肥胖是包括我国在内的全球各国普遍面临的重大公共卫生问题之一,其发生率和肥胖人群的绝对数量增加很快,发生年龄阶段越发低龄化。早有研究表明,肥胖是导致糖尿病、心血管疾病等代谢疾病的重要危险因素,青少年肥胖更会极大增加成年后罹患糖尿病和动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的概率,甚至直接诱发青少年高血压疾病。国外大量的人群调查和动物实验证实,不同种系型(phylotype)的肠道菌群,对于维持宿主的体重或者导致肥胖有直接作用,比如对无菌小鼠分别移植来自正常体重受试者或肥胖受试者的粪便菌群,则移植了"肥胖型"菌群的小鼠其体重增加更快、身体脂肪比例更大。然而目前我国对于肠道菌群与肥胖发生的研究极少。因此,我们选择以肠道菌群与儿童肥胖的关系作为研究的切入点,使用二代测序技术,开展一系列实验和分析工作。

通过与北京市儿研所、北京市朝阳区中小学保健所合作,在朝阳区的五所小学开展了常规体检调查和粪便样本采集工作。儿童根据其年龄、性别、BMI(身高体重比,kg/m2),对照现行的中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准进行分组,选择典型的正常体重和肥胖组儿童各50例,对其粪便样本的菌群结构进行分析。新鲜粪便样本经过冷冻保存和运输集中到研究所,提取DNA,使用罗氏454型测序仪对于DNA样本中细菌16S rDNA的V3~V5可变序列区域进行测序分析。测序结果经过筛选、聚类,再与细菌RDP数据库进行比对,确定种属归类,进行进一步的统计学和生物信息学分析。

目前的分析结果提示,肥胖儿童(Ob)的肠道菌群的物种丰富程度要低于正常体重(Lean)儿童(alpha-diversity分析,见下面左图),正常组与肥胖组儿童的菌群结构具有一定的相似性,但区别较为明显(beta-diversity分析见下面右图)。

具体比较聚类得到的各级种属的细菌,查找细菌相对丰度(即在菌群中所占的百分比)的显著改变,发现6类门级细菌有5类随肥胖而降低,另一类(即厚壁菌门,Firmicutes)则随肥胖升高,但是t检验没有得到显著性差异,与既往报道提到厚壁菌门随肥胖显著升高、同时拟杆菌门Bacteroidetes随肥胖显著降低的现象不完全一致(见下图)。

进一步的工作将开展无菌小鼠菌群移植实验,以验证肥胖儿童来源的菌群类型是否会导致肥胖的发生。同时也将根据基因功能,开展目标菌种基因的筛查,从基因角度进一步探索肥胖发生的原因。

(三)心血管重塑相关疾病的分子影像学研究

何怡华教授带领的团队主要研究方向是胎儿心脏畸形产前超声诊断及分子病因学研究。先天性心脏病是儿童的第一杀手,是最严重的出生缺陷,发病率为千分之6-14。我国目前现存先心病患儿150万,并且每年以20万病例递增,给家庭和社会带来沉重负担。先天性心脏病由于围产期管理等因素在贫困地区相对高发,同时在中国大的心脏中心相对较匮乏,这批患者得到及时的手术矫治不仅费用相对昂贵,而且很难获得合理的医疗资源,所以先心病的防治重在产前诊断。胎儿心脏畸形正确全面的产前诊断可以指导合理的围产期管理、及时转运、有效救治,降低致死性先天性心脏病的出生率、改善预后、提高远期疗效及出生人口素质,国家政策也在不同的角度提倡多发病的预防及产前诊断。目前产前诊断唯一有效的手段是胎儿心脏超声。

何怡华教授带领的团队在胎儿心脏超声方面具有丰富的临床资源,年临床工作量3000例,超过美国费城儿童医院;建立了病源资料完整数据库2000例;通过尸检、产后随诊与产前超声心动图对照准确率达98.6%。在这些基础之上,何怡华教授带领的团队还着力于建立胎儿心脏畸形产前诊断远程医疗网络平台,该项目得到了"十二五"国家科技计划的支持。平台工程框架主要分为三块:筛查终端操作平台:获取超声图像及临床资料、专家操作平台:提取图像和病例资料进行会诊、服务器:存储处理图像,中间通过网络连接,传输图像。网络管理模式采用三级立体筛查、诊断、会诊模式,筛查为金子塔底,大范围覆盖,逐级分流,最终到达会诊中心,使得广覆盖的前提下,合理分配医疗资源,使得相应的患者得到相应的治疗。医疗流程的技术路线如下:产筛患者在基层医院通过初筛,将怀疑有问题的胎儿心脏病患者通过规范化操作获取的超声影像数据及临床资料上传,在诊断平台对简单病例进行诊断及处理,复杂疾病进一步上传到会诊中心,会诊中心做出明确细化分层诊断,与相关科室共同出具危险评估、提供围产管理、生后转运救治方案,并与小儿心脏科临床网络对接,推动三级预防,另一方面,收集引产胎儿标本,把所得数据及标本收入数据库,为分子病因学研究奠定基础。目前何怡华教授带领的团队与杜杰教授合作正在开展分子病因学研究。

(四)心血管重塑相关疾病的临床转化医学研究

1. 心血管疾病的介入治疗研究

(1)心律失常的空间解剖与介入治疗的研究

马长生教授领导的北京市心房颤动临床诊疗中心,是国内首家成立的专门服务于广大房颤患者集房颤医疗、科研、教学、培训和咨询于一体的医疗中心,该中心完成手术的病例数始终处于国内首位。马长生教授课题组研究了起源于主动脉无冠窦邻近组织的房性心动过速的心房激动模式与解剖学分布特点,首次证实其为直接引起心动过速的模式,为改进临床诊断此类疾病、降低消融疗法的风险提供重要依据(J Am Coll Cardiol. 2010; 56(10):796-804)。为了证实房颤的解剖学诱因,马长生教授课题组在狗动物模型上消融Marshall韧带,则可以消除由左心房下壁脂肪垫刺激诱导的纤维性颤动的易感性,从而证实了Marshall韧带诱导房颤的作用(J Cardiovasc Electrophysiol. 2010; 21(9):1024-30)。对于通过导管消融疗法治疗房颤、房扑时易发生窦房结损伤,马教授课题组发现可能因为分离上腔静脉而造成的,从而在解剖结构上细化了消融位点,有助于避免并发症(Pacing Clin Electrophysiol. 2011; 34:163-70)。在临床诊疗病例中发现经横隔穿刺做心房颤动消融治疗后,发生短暂性ST段升高,其可能的发生机制包括右侧冠脉引起的心肌缺血和反馈性的低血压、心动过缓,为临床大夫正确处理此类疑难症状提供了依据(Chin Med J (Engl). 2012;125:941-4)。介入治疗中需要更准确地定位,马长生教授课题组使用了三维电解剖标测系统,辅助定位右心房插入位点,从而能够准确进行远离三尖瓣环的右侧旁路消融治疗,证实了这种技术手段的优越性(J Cardiovasc Electrophysiol. 2011; 22:499-505)。


(2)心血管重塑相关疾病介入治疗的新技术和新器械研发

马长生教授带领的团队已完成国家科技攻关项目"快速心律失常的三维标测"、863项目"心脏三维标测设备及心房颤动标测消融系列导管的研发"。2011年成立北京市心脑血管医疗技术与器械工程技术研究中心,依托首都医科大学附属北京安贞医院,由首都医科大学附属北京天坛医院、乐普(北京)医疗器械股份有限公司和湖南埃普特医疗器械有限公司共建的心脑血管医疗技术与器械研发平台,马长生教授为中心主任。成立1年来已开始承担国家高新技术研究发展计划(863计划)、国家科技支撑计划、国家自然科学基金科学仪器专项等省部级以上科研项目。目前心房颤动导管消融模拟器已取得成品,并在第15届北京国际科技产业博览会上展出,正在进行进一步完善升级。目前主要在研项目包括心脏介入磁导航系统和心内膜、心外膜联合标测仪器的研制等。在介入治疗方法方面,马教授团队比较了视频辅助性微创伤消融术与导管消融术两种疗法对长期顽固性房颤病人的疗效,证实前一种微创肺静脉游离型神经丛消融术更能维持术后病人的窦性心律,值得推广实践(PLoS One. 2011; 6(7):e22122);使用Amplatzer中隔封堵器进行中隔穿刺,成功实现房颤射频消融的病例,从而丰富了复合性介入治疗策略(J Cardiovasc Electrophysiol. 2012; 23(10):1139-41);比较了两种疗法对于治疗非保护性左冠状动脉主干损伤的差异,发现无糖尿病并发时,经皮冠状静脉介入疗法合用药物洗脱支架的效果较好,而并发糖尿病时,冠状动脉旁路移植疗法的安全性和疗效更好,为优选此类疾病的治疗策略提供了依据(Coron Artery Dis. 2012; 23(5):322-9);对于左房顶部线性阻滞的评价,提出一种通过分离肺静脉窦来进行的方法,可以有效检测左房顶部线性阻滞而不影响正常的心律起搏,从而提供了一种新的检测手段(J Cardiovasc Electrophysiol. 2010; 21(7):741-6)。

2. 大血管疾病的手术治疗临床转化研究

(1)大血管疾病的手术治疗新方法

孙立忠教授带领的团队建立了中国最大的大血管疾病诊疗中心,成为我国大动脉疾病的诊断、治疗、科研、教学和培训中心,该中心完成的主动脉疾病例数始终处于国内乃至亚洲领先水平,近2年来手术成功率和并发症发生率已经达到或超过发达国家医疗中心的水平。孙立忠教授带领的团队针对国人主动脉瘤临床特点进行精细分型,提出国人主动脉瘤诊疗新策略研究,创立了新的针对Stanford A型主动脉瘤的标准术式,即全弓置换+支架"象鼻"置入术,又被命名为"孙氏手术",回顾性研究显示该手术的施行将手术死亡率降低至4.6%,在国际上遥遥领先,提升了国际主动脉瘤手术治疗水平(Circulation. 2011; 123(9):971-8)。对全弓置换+支架"象鼻"置入术在急性B型主动脉夹层累及主动脉弓的临床治疗经验进行了分析,该手术治疗急性B型主动脉夹层累及主动脉弓安全可行,实现了低死亡率的和满意的5年生存率(Ann Thorac Surg. 2012; 93:1517-22)。

(2)大血管手术治疗新材料、新器械研发

孙立忠教授带领的团队在2012年成立北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心,整合了北京安贞医院心外科、北京市大血管疾病诊疗研究中心等优势资源,中心主任为孙立忠教授。已取得的研究成果包括:1)术中支架人工血管。术中支架人工血管为孙立忠教授首创,获专利3项,已实现产业化,以其为基础的孙氏手术治疗主动脉病变适应征扩大到所有复杂型主动脉夹层,国内外应用广泛,产品已出口至巴西、阿根廷等国;2)国产涤纶编织血管。中心研制的国产涤纶编织血管突破了编织和预凝涂层关键技术,获专利4项,应用前景广泛;3)建立大血管外科病历资料库、影像资料库和病理标本库的建设,在深入研究中国大血管疾病患者病历资料、影像资料和病理标本的基础上,有针对性地对机织带预凝防渗血涂层人工血管和术中支架人工血管进行改进,使其更加符合中国人大血管疾病患者病理特点,提高中国患者大血管疾病的治愈率。


3. 冠状动脉疾病临床治疗研究

(1)冠心病发生发展的代谢性因素研究

血糖升高是急性心肌梗死(AMI)患者预后的强、独立预测因子。周玉杰教授课题组参与了对北京城区18家大型医院1854例年龄>65岁的老年AMI患者进行了BEAMIS研究,平均随访3年。发现不仅空腹血糖升高的患者近期和远期死亡率增加,血糖轻-中度降低的患者死亡率同样升高,而空腹血糖5.1-7.0mmol/L的患者死亡率最低;AMI急性期低血糖合并心功能不全的患者死亡率最高。这是一项重要的临床发现,轻-中度血糖下降的临床意义尚属首次报道,2011年英国心血管年会报告将该结果列为年度心血管研究进展之一(Mayo Clinic Proceedings. 2011; 86(2):94-104)。

(2)冠脉疾病手术治疗研究

对于心外科手术常用的冠状动脉旁路移植手术(CABG)进行了多项回顾分析,发现术前及术后给予他汀类药物治疗,能够降低手术后其他类型的冠脉疾病以及左主冠脉狭窄的风险,提供更好的预后效果(Cardiovascular Therapeutics. 2010;28: 70–79);比较了治疗门右冠脉狭窄ORCS损伤时,采用药物洗脱性支架DES的经皮冠脉介入治疗PCI方法与采用CABG两种不同疗法的安全性和疗效,结果发现CABG疗法能减少重复性血管再生的流程,对于ORCS损伤病人的保护作用更好(Cardiovascular Therapeutics 2011; 29: 395–403);针对不同疾病手术风险研究发现,相比于非左主冠脉狭窄的病人,一般性左主冠脉狭窄LMS以及门左主冠脉狭窄的病症,增加了off-pump冠脉旁路移植CABG术后的早期死亡率,并且预后不佳,对此手术的应用范围提供了理论支持(J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143:103-110)。

4. 国家心血管病重大新药创制临床评价平台建立

在科技部重大新药创制支持下建立了"重大心血管疾病临床研发公共资源平台"和"创新药物研究开发技术平台",包括:临床试验设计平台;数据管理和统计平台;数据和安全管理委员会;国际化伦理平台;临床事件仲裁平台;中心化电子随访平台;电子病历和e-CRF 平台;临床试验样本库平台;药物基因组平台;中心实验室平台;严重不良事件报告平台。这些平台由魏永祥教授、马长生教授、林阳教授等国际或国内相关领域知名专家牵头组建,实现了国际认可,是符合国际心血管病新药研究规范的新药临床评价研究技术平台。另外该平台还建立了全国心血管病I 期临床药物评价基地网络。目前该平台已完成18项临床试验试运行,新承接药物临床试验13项,器械临床试验17项,含3项I期临床研究。

五、基础平台建设

(一)科研用房

建设之初计划实验室用于基础研究的用房面积约为3000平方米。建设期间首都医科大学新科研大楼落成,提供本重点实验室的专用实验室,首都医科大学附属北京安贞医院新增门诊楼地下3层(400平方米)作为临床样本资源库,通过对实验室的整合及改扩建,目前重点实验室用房面积扩展达到3900平方米,主要包括以安贞医院和北京市心肺血管疾病研究所为主体的实验中心及实验室1800平方米,首都医科大学校本部基础科研大楼900平方米,重点实验室动物房500平方米,评估大动物中心300平方米;临床样本资源库400平方米。目前各个平台实验室包括分子生物学实验室、病理学实验室、细胞分析实验室、解剖学实验室、生化实验室及实验动物室等基础实验室仍在进一步的改扩建过程中。

(二)仪器设备

实验室建设之初共有大型临床及实验室设备仪器价值总额3800万元。其中50万元以上18 件;20万元以上35件。建设期间计划根据各个平台的建设需求购置一批大型仪器,目前已投入5101.9万元人民币(表7),其中500万元以上设备4件,100万元以上15件,50万元以上24件。超高分辨小动物超声影像系统(VisualSonics, VEVO2100),小动物活体影像系统(Xenogen),小动物核磁共振仪AspectImaging,小动物探头式在体荧光显微镜系统(Mauna Kea Technologies)的添置提供了先进的无创分子影像学研究工具;激光扫描细胞仪 (Compucyte) 可进行活体组织切片的细胞仪分析,高内涵细胞组学分析系统(MD Image Xpress XL)进行活细胞胞内观察,全自动膜片钳系统(Nanion Port-a-Patch)研究细胞电生理行为,全自动玻片扫描仪(Aperi ScanScope)实现了全自动、高通量、高储存、远程病理会诊,多维高清流式细胞分选仪(Beckman MoFlo XDP) 可用进行细胞分选及检测单个细胞的多项功能;多维高清流式细胞分析仪(BD LSRFortessa) 可用进行检测单个细胞的多项功能;细胞培养拉力测试系统(Flexcell, FX-5000TT),数控剪切流活细胞自动分析系统(BioFlux200)可以模拟不同细胞在生物体内的牵张力生存环境;包含液相芯片监测系统(Bioplex 200)的高性能分析集群系统整合了多重PCR技术、靶点特异性引物延伸技术和基于微球的多重荧光液相芯片技术,既能检测蛋白,又能检测核酸,可以解决机体中大量生物分子的表达水平、功能、相互作用等表征的问题,从而了解细胞系统的动态过程。生物分子相互作用系统(Icx Nomadics, SensiQ)研究分子-分子相互作用。这些都为心血管的细胞及分子生物学研究提供了大力支持;此外重点实验室建立了基因深度测序平台,购置了Illumina (Hi seq2000, Mi seq) 和Roche (454Junior) 的基因测序仪和基因分型系统 (Open Array),飞行质谱-SNP系统(Sequeno, MassARRAY Analyzer 4 System)用于心血管的致病基因发现、基因诊断和遗传学研究。

实验室建设之初共有大型临床及实验室设备仪器价值总额3800万元。其中50万元以上18 件;20万元以上35件。2010-2013年间,根据各个平台的建设需求,陆续购置一批大型仪器,并不断对仪器设备进行升级,从而满足科研工作对仪器性能的要求。详细的仪器信息如下表所列:

2010~2013年仪器设备购置和升级情况

序号设备名称厂家规格型号数量价格(人民币;元)购置时间(年)
1激光扫描细胞仪美国OnsetCompucyte13302010
2流式细胞分选仪美国BECKMAN COULTERMoFlo XDP13702010
3细胞培养拉力测试系统+细胞培养美国FLEXCELLFX-5000TT1332010
4小动物超声仪加拿大VisualSonicsVEVO21001266.12010
5基因组分析仪系统美国IlluminaHiSeq 20001541.72011
6基因组分析仪系统瑞士RocheGS Junior1103.52011
7服务器美国IBMIBM System1171.12011
8基因组扫描系统美国ABI (Applied Biosystems Inc.)OpenArray1792011
9蛋白芯片检测系统美国Bio-RadBio-Plex1412011
10服务器美国IBMIBM System1118.92011
11正置激光扫描共聚焦显微镜系统德国LeicaTCS SP5 II1201.52011
12正置荧光显微镜德国LeicaDM 6000B146.22011
13流式细胞分析系统美国BD LSRFortessa1193.22011
14细胞组学分析系统美国MD(Molecular Devices)(高内涵)ImageXpressXL12542012
15高端正置显微镜分析系统日本NikonNi-E(2台)287.32012
16新一代序列分析系统美国IIIuminaMiSeq11152012
17中国曙光服务器 198.32012
18高性能分析集群系统美国CovarisS220156.22012
19美国ABI9700 PCR仪(4428234、4314445、N8050400)166.32012
20美国Bio-RadBio-plex12012
21CFX Connect12012
22Gel Doc XR12012
23M2™高性能紧凑型MRI成像系统加拿大AspectImaging M2(MRI) 17072012
24Vevo2100®超高分辨率小动物超声系统升级配件加拿大VisualSonicsVevoLAZR升级模块12012
25Cellvizio® LAB 探头式在体荧光显微镜系统法国Mauna Kea TechnologiesCellvizio LAB(详解)12012
29Pressure Myograph System微血管压力直径测定仪丹麦DMT(Danish Myo Technology A/S)110P137.82012
30全自动玻片扫描仪美国AperioScanScope1204.82012
31小动物无创血压系统日本Softron(软隆)BP-2010A18.52012
32数控剪切流活细胞自动分析系统美国FLUXIONBioFlux200160.32012
33近红外多色荧光/化学发光凝胶成像分析美国Li-cor ODY CLx SYSTEM 1462012
34实时荧光定量PCR系统美国Bio-RadQX10011332012
35细胞核转染系统瑞士LONZA4D-Nuleofector system134.52012
36小动物血压心电系统日本Softron(软隆)BP-2010A115.82012
37全自动膜片钳系统德国NANIONPort-a-Patch199.22012
38植入式生物电遥测系统美国DSIDQ ART 4.3 GOLD1552012
39洗板分液系统美国BioTekEL4061352012
40微重力旋转洗板培养系统美国SyntheconEQUL-4S139.52012
41飞行质谱-SNP系统美国SEQUENOMMassARRAY Analyzer 4 System1367.72012
42生物分子相互作用系统美国Icx NomadicsSensiQ1502012
43Hiseq2500快速模块美国IlluminaHiSeq 250011262013
44Miseq补充购置美国IlluminaMiseq1148.32013
45服务器中国曙光服务器 11502013
46样本存储设备美国Thermo -80℃冰箱10652013
47样本存储设备美国Thermo -40℃冰箱452013
48小动物彩色多普勒超声仪高级功能软件加拿大VisualSonicsVEVO21001562013
49高性能小动物核磁共振成像系统高级功能软件以色列AspectImagingM2(MRI)1202013
504激光流式细胞分选设备美国BDFACSAria14202013

以这些仪器为基础,建立起实验动物平台,病理生理学平台,无创影像学平台,细胞生物和分子病因学平台,基因诊断平台,共五大类研究平台,能够从动物整体水平、细胞与分子生物学机制,以及基因组层面全面分析和检测疾病的发生、发展规律与治疗策略。

1.实验动物平台

通过动物中心改建,引进了IVC设备,改善了繁育小鼠的硬件设施。从各个实验室引进多种转基因和基因敲除动物,例如从国外引进55种,武汉大学引进18种,南开大学引进4种,南京大学引进6种,冷泉港引进3种,中科院引进4种,北医引进4种,目前实验室共有94种转基因和基因敲除动物,并积极开展动物模型的构建,目前可构建小鼠模拟心脏旁路移植术(心脏搭桥)模型、小鼠左前降支结扎模拟心肌梗死模型、高血压致心脏纤维化模型、主动脉缩窄引起的心脏肥大及心衰模型、高血压及高血脂模拟主动脉瘤模型、小鼠脑梗模型、小鼠大脑缺血模型、小鼠血管支架损伤模型、阿霉素模拟心衰模型等多种疾病动物模型。

2.病理生理学研究平台

拥有全套的病理学仪器设备,并购置了小动物活体影像系统和图像采集处理和远程诊断系统,完善病理生理平台,以深入研究病理血管重塑相关疾病小鼠模型的发病过程。

(1)全自动玻片扫描仪

采用独家专利的单线式数组光学扫描技术,对病理玻片作超高速光学扫描, 创建数字化的超高光学解析影像,具有无影像变形、分辨率高、无接缝影像产生、对焦准确度较传统高出1000倍的优点,并且处理玻片速度快、容量大。通过软件辅助能够排除主观误差,实现图片的客观、规范,并能辅助进行结果分析解读。通过互联网还可实现数字化切片远程查看模式,多用户远程共享数据库以及远程查看讨论数据等功能。已经使用该仪器系统对各课题组的组织切片进行了扫描和建库。

(2)植入式生物电遥测系统

DSI植入式生理信号遥测系统可通过植入动物体内的植入体传感器监测清醒活动的动物之血压、心率、心电、脑电、肌电、温度和活动度等信号和参数,然后植入体的数模转换模块将这些模拟信号数字化后通过无线电发射出去,再由后端的接收处理装置接收调制后将信号传入计算机,最后通过软件平台对数据进行存储和分析。可用于心血管系统、呼吸系统和神经系统等研究领域的生物电信号、压力信号、流量信号等的采集处理,而且具有优良的第三方系统支持能力,可接收和处理来自第三方系统的生理信号,极大地扩展了该系统的应用范围。我们已经使用该系统对高血压大鼠模型的血压、心率变化进行了监测和分析。

3.无创影像学平台

在临床方面,购置了最先进的320排螺旋CT,通过完善数字化影像学工作站软硬件设施和数据信息库建立,可以定量分析疗效评价冠心病及主动脉瘤病变,研发早期诊断新技术,并通过其最适参数的探索和研究将其改造为适用于临床的系统。

在实验室方面,购置了超高分辨小动物超声影像系统及小动物活体成像系统,对小动物进行无创影像学检查,精确观察各种心血管疾病模型心脏结构、功能的改变以及动物体内多种组织及器官中的激活基因表达和细胞活动变化,可为心血管病理生理研究提供了工具。

具体包括:

(1)动脉无创血压检测仪

高血压是心血管疾病的重要危险因素,目前在我国发病率逐年升高。升高的血压引起心、脑、肾脏等靶器官的结构及功能改变,是高血压的最重要危害。因此,高血压模型是各种心血管疾病动物模型的基础,实现对实验动物血压精确、有效的检测,是进行相关研究的前提。

实验室已经引进的动脉无创血压检测仪(CODATM6,KENT,American),可以同时直接测量包括实验动物收缩压、舒张压、平均血压、心率、尾部血液容量和尾部血流速6道血液参数,能全面反映不同时间点实验动物的血流动力学改变,是高血压的病生理研究,及高血压新药药效学研究中必须的实验设备。多种因素,包括:环境、温度、光线及动物本身的活动,都可影响血压测量的准确性。该设备能避免上述影响因素,同时其使用方便,价格较低,操作易于掌握,具有重要的使用价值与意义。

以高血压相关研究为例,在血管紧张素II灌注小鼠、自发性高血压大鼠等高血压模型中,精确的血压测定是对模型的最佳质控标准。本平台所引进的动物无创血压检测仪可以避免多种外界因素对血压的干扰,实现血压的准确测量。同时,在各种降压药物新药研发过程中,所关注的不仅是其降低收缩压的程度,还应对新药是否反射性引起心率增快、降低舒张压及平均血压的程度,及对其他的血流动力学指标如血液流速等指标进行全面评估,而上述指标均可通过我们的平台获得。

(2)无创心电遥测系统

新药的研发是疾病研究过程中的重要一环,同时是实现科研成果转化的现实体现。在各种新药研发中,以心脏电生理毒性为主的心血管毒性,因其发病突然、后果严重而成为对新药研发的制约环节。已经证实,动物在保定(即外力使其保持静止状态)或麻醉状态下给药所得到的各种生理指标不能准确反映药物的药理和毒理过程,因此,如何获得动物清醒、自由活动状态下的生理指标对新药开发具有重要意义。

实验室已经引进的无创心电遥测系统(EMKA,France),可以实现在动物清醒、自由活动状态,对其心电图、呼吸、体温、无创血压、直接血压等生理指标的获取,同时无需进行动物外科手术,因此能获得真实、准确的各项动物生理基础指标。尤其是心电图的描计,对新药心脏电生理毒性的监测具有重要价值。

以药物对心脏电生理毒性检测为例,多种临床常用药物包括强心药(如洋地黄)、麻醉药品(如利多卡因)、降压药(如各种利尿药)等,因可影响心肌细胞,尤其是缺血心肌细胞膜离子通道,导致心脏电活动异常,引起包括室颤在内的多种恶性心律失常。临床表现为突发晕厥或猝死,具有重要危害。本平台所引进的无创心电遥测系统,通过以心电监测为主的多种生理指标记录,动态观察各种药物(尤其是新药)对心脏电生理活动的影响,包括心率、心律、P-R间期、QT间期等,为药物的安全性提供重要实验室证据。

(3)精诺真活体成像系统

炎症作为心血管疾病发病的重要病理机制,多种转录因子及炎症相关因子基因在其病理过程中呈现序贯性激活与失活、转录开启与关闭,蛋白表达的上升与下降等。因而这些炎症因子已经成为新的心血管疾病治疗的靶点。既往的病理分析、分子生物学实验等手段,须在获取组织标本的前提下进行分析,操作复杂且受小鼠来源、实验技术手段、分析材料等因素所影响。

实验室已经引进的精诺真活体成像系统(IVIS, Xenogen Corp, America):是目前唯一可以实现三维荧光和生物发光技术,采用生物发光(bioluminescence)与荧光(fluorescence)两种技术,通过活体动物体内成像系统,可以观测在不同疾病模型中目的基因在多种组织及器官,如心脏、血管、脑、肝脏等中的激活,可以活体监测疾病过程中基因水平的变化,同时也可用于病毒及细菌的感染过程、对药物治疗所产生的反应,基因治疗研究、免疫学研究、siRNA研究、干细胞研究、蛋白质相互作用研究以及分子生物学体外检测等领域。让研究人员能够观察活体动物体内的基因表达和细胞活动,是将分子及细胞生物学技术从体外研究发展到活体动物体内的强有力手段.

以心力衰竭研究为例,心衰是多种心血管疾病的终末阶段,发病率、病死率很高。如何有效的预测及治疗心衰,是目前亟待解决的科学问题。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在心衰的发病过程中随病情发生发展而表达升高,正常心肌不表达TNF-α。同时,已经发现包括他汀类药物在内的多种心血管药物都可以影响TNF-α表达水平。因此,采用TNF-α-luc小鼠,结合精诺真活体成像系统,可以在不同的心血管疾病模型中,对TNF-α基因活化及表达进行时间和空间的动态观察,探讨TNF-α在不同心血管疾病诱导心衰过程中的作用。以期为临床预防心衰的发生提供精准的实验室诊断依据,为临床心衰治疗提供潜在药物治疗靶点。

(4)超高分辨小动物超声影像系统

心脏作为心血管疾病的重要靶器官,其结构和功能的改变是多种心血管相关疾病,如心力衰竭、心脏纤维化、心律失常等的常见病理生理基础。动态、有效、精确观察各种心血管疾病模型中心脏结构和功能的改变,对探讨心血管疾病的病理生理过程、及为临床预防提供实验依据有重要意义。

实验室已经引进的超高分辨小动物超声影响系统(Vevo2100,Visualsonics, Canada):可对各种新生小鼠及成年鼠模型及其他小动物进行多脏器的二维超声图像采集,测量。包括:多普勒血流速度测量,心脏M型超声检测,心功能分析、血管直径的测量,解剖型心动周期重建,其他组织多普勒检测(如:大脑、肿瘤组织),心血管指标的动态数字射频输出模块可记录心肌运动,血管张力等变化,能进行动脉粥样硬化斑块的稳定性分析,M造影剂后处理软件可利用特定造影剂,在超声探头的探视下显示心肌组织缺血、坏死的位置、缺血面积的大小等各项指标,并可进行定性、定量,对缺血性心脏病的诊断、防治起到重要作用,还可进行超声实时引导注射等。

以后负荷增加引起心脏重塑研究为例,采用主动脉弓部分结扎使心脏后负荷增加,观察心脏结构及功能在这一病理过程中的改变,通过对心脏M型超声检测,观察不同时间、遗传背景或药物对各心动周期心脏房室腔径、室壁厚度、间隔厚度、心腔容积等心脏结构的影响,同时通过心功能分析,分析追踪心肌运动,量化心脏收缩及舒张功能,半自动分析胸骨长轴切面节段运动的向量大小,计算射血分数和左室重量。同时,还能通过实时成像引导精确定位注射药物,心腔取血及液体抽取等。

(5)双光子活体成像系统

疾病的发展是连续的过程,现有的多数研究手段无论在基因水平、细胞水平,或是整体水平,都无法得到病理生理过程的动态演变过程。目前采用的研究模式多是通过不同时间点对基因、蛋白、细胞、及组织的断点分析,推断疾病发展的病生理过程。

实验室已经引进的双光子活体成像系统(Two-photon intravital microscopy),可在活体中动态观察细胞增殖、分化,细胞间相互作用,活细胞离子通道状态,微血管系统中的血小板活化及血栓形成过程的成像系统,同时对深部组织活体观察具有极大的优越性,国内尚未见应用。而对这些生理过程的动态同步记录,将对深入理解及探讨疾病的发病过程有重要意义。

以动脉粥样硬化为例,冠状动脉粥样硬化斑块破裂是冠心病的病理生理基础。炎症反应在斑块破裂中的作用今年来成为研究热点。以课题负责人所在研究组引进的多种炎症相关转基因敲除鼠为基础,复制动脉粥样硬化模型,结合本平台引进的双光子活体显微镜系统,观察不同目的基因在斑块稳定性及斑块破裂中的作用,为冠心病的预防提供依据,为冠心病的治疗提供新的稳定斑块治疗靶点。

(6)M2高性能紧凑型MRI成像系统

以色列Aspect Imaging公司的M2™高性能紧凑型MRI系统是一款主磁场强度1-Tesla的高分辨率小动物MRI系统,M2™系统小巧、轻便无边缘磁场,因此无需专用特殊场地、屏蔽、维护和供电,即可绝对安全方便地安装在常规实验室、普通实验台上或与其他任何影像系统相邻,完全无需任何特殊外围防护/屏蔽措施或其他操作规程限制。操作流程简洁易用,基于"开源架构"的操作软件可使用户快速定制扫描序列和复杂多阶的扫描程序,便于研究人员快速开展高通量MRI研究,并且获取2D/3D精确量化数据。

利用该系统平台,开展了小动物在体、离体和体外研究,包括:高分辨率3D解剖学、血管造影成像,检测血流灌注异常等方面。还计划进行分子水平、功能性和多模态影像,以及肿瘤生长和转移、肿瘤标志物分子检测、肿瘤血管新生等研究。

(7)Vevo2100超高分辨率小动物超声系统升级

升级的探头对小型实验动物的血管成像进行了优化,也可以对微小的肿瘤进行清晰成像,以及对脏器进行清晰成像。

升级的实验动物平台用于实验动物的放置、固定、定位和体表温度保持;以及生理监控和处理。与高级生理监控器 (VS-20000) 配套使用,可以准确监控/输出多组生理数据。

升级的成像功能模块可以对心肌运动进行综合整体量化分析和评价,以及与其它成像模式如彩色多普勒,能量多普勒和造影成像结合,从而构建三维图像。

升级的左室功能高级分析软件包含改良的左室功能分析功能,可在多种(B/M等)模式下实现左室室壁的自动追踪,准确实现心动周期内左室室壁运动轨迹/边界位置的精确跟踪和定位;可自动实现室壁厚度、间隔、室腔容积/质量、射血分数EF、心排量CO/每搏输出量SV等多种生理参数的精确计算;在B/M型超声模式可以连续测量容积数据,并与血压数据整合,自动生成连续准确的PV- LOOP曲线,进行准确压力-容积变化分析。已经利用升级后平台,开展对模型小鼠的心脏功能检测工作。

(8)Cellvizio LAB 探头式在体荧光显微镜系统

可用于小动物在体成像实验,系统的探头分辨率高,工作深度深,可用于分辨细胞形态,血管成像,深层/多层细胞成像。配套的血管影像分析模块可以实现自动的血管影像分析。该软件可以帮助研究人员得到血管的直径、总长度、总面积、功能性血管密度等数据,实现在体追踪肿瘤血管新生过程及抗-肿瘤药物的治理效果。配套的视野拼接模块可以将自动进行图像处理,将一系列连续视野的图像拼接到一起,合成更大视野范围的图像,可用于大范围的血管成像、外周神经束成像等。该系统已被本实验室用于cuff模型的颈动脉检测中。

(9)Pressure Myograph System微血管压力直径测定仪

又名压力肌动图记录系统,通过两根玻璃插管插入血管两端,通过控压装置使血管加压,使其接近正常生理状态。通过显微摄像系统及图像分析控制软件,实时监测血管的壁厚,直径等参数。

该系统主要用于血管、微血管药理学研究,在近似生理条件下进行药理学血管评估,监测血管直径、血管壁厚、血管压力和纵向力。药物反应和外周神经刺激作用,压力和直径关系等都能够量化。另外结构特征如血管横截面积也能够量化。微血管两端固定在微小的玻璃中空管上,实验中调节血管内的压力到正常体内压力的水平。目前已经将该系统应用到离体血管张力的检测当中。

(10)小动物血压心电系统

北京软隆生物技术有限公司生产的BP2010A可以为测量大/小鼠创造一个适温,低干扰的环境,运用红外线传感技术精确地检测脉搏振动波,准确测量大鼠与小鼠的心率、收缩压、平均压,并自动通过计算得到舒张压。测量的重复再现率非常高。自动判断测量鼠血压的变化,进入可测量状态时自动开始测量。并能根据设定的次数自动进行多次测量,计算测量的心率、收缩压、平均压以及舒张压的平均值。该系统已经广泛应用于实验室各动物模型的血压测定中。

4.细胞生物和分子病因学平台

购置了细胞拉力加载系统、流式分选仪和定量PCR仪、高内涵筛选系统、蛋白芯片检测系统、全自动生化分析仪和图像处理系统,可以更好地进行心血管重塑相关疾病的细胞生物和分子生物学研究。

(1)高内涵系统

高内涵筛选和分析系统集流式细胞仪和荧光显微镜的功能于一体,是在不破坏细胞整体结构的条件下,对细胞进行多通道,多靶点的荧光扫描检测,由冷CCD成像技术捕获图像信息后,经高智能分析系统进行多指标在线分析,最终获取药物或各类刺激对细胞内及细胞间信息的综合性生物学评价平台。高内涵技术可在单一实验中获取包括细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的相关信息,检测样品的生物活性和潜在毒性,获得样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。

我们利用高内涵筛选分析体统进行了细胞周期、信号分子蛋白转位等分析。

(2)细胞拉力加载系统

引进了flexcell FX-5000T系统,为二维细胞和三维细胞提供双轴向应力和单轴向应力,是当今科研界最先进的细胞应力加载系统。以动脉-静脉旁路移植手术后移植静脉再狭窄的机制研究为例,移植静脉受到动脉血流的冲击,血管机械牵张力增加,造成平滑肌的增殖、迁移,从而导致移植静脉的再狭窄。我们通过此细胞拉力加载系统可以在体外对二维或三维培养的平滑肌细胞给予机械牵张力,研究其增殖迁移的机制。

(3)流式细胞仪

流式细胞仪是对细胞进行自动分析和分选的装置。它可以快速测量、存贮、显示悬浮在液体中的分散细胞的一系列重要的生物物理、生物化学方面的特征参量,并可以根据预选的参量范围把指定的细胞亚群从中分选出来。

目前本实验室应用流式细胞仪开展的实验项目有:血液或组织炎症细胞的数量及分型分析、检测细胞凋亡、分析细胞周期、CBA分析血液、组织或细胞上清炎症因子水平、细胞分选。

(4)数控剪切流活细胞自动分析系统

BioFlux 200数控剪切流活细胞自动分析系统提供了完成生理相关的剪切流研究的基本配置,系统可以结合已有的倒置显微镜。在模拟活细胞在身体内受到血流减切力的生理状态下,进行长时间活细胞观察。能够提供接近生理环境的可控、恒定剪切力,提高生理相关性。能够满足高通量要求,最多可同时完成96个平行试验。可为厌氧微生物提供低氧或无氧的培养条件。

(5)全自动膜片钳系统

Port-a-Patch全自动膜片钳是新一代细胞膜离子通道信息测量系统。该系统由于采用了自动化技术手段,将传统的操作过程大大简化,免除了人工操作的繁琐,节省了大量时间,实验成功率可得到大幅度提高。主要用于测量动物、植物细胞或蛋白上离子通道的电流变化。研究细胞上离子通道变化规律,适用于各种细胞系和多种原代细胞,如用于研究动物细胞(HEK293、CHO、神经细胞等)在各种抑制剂或阻断剂处理下的影响,以及细胞内部的调整变化和机制研究。

(6)微重力旋转细胞培养系统

三维微重力细胞/组织培养系统能提供理想的体外生长环境,通过由可高压灭菌反应容器内的氧交换膜进行氧交换,使细胞可以聚生、成三维生长和分化,可进行极脆弱的细胞培养以及动物细胞的共同培养,可生成理想的三维组织,并具有亲本组织的结构和功能,可培养悬浮细胞和贴壁细胞。为研究体外三维状态下的细胞和组织的生长分化提供了平台基础。使用该系统进行骨髓细胞体外诱导分化后进行移植的工作。

(7)生物分子相互作用系统

SensiQ是一系列以表面等离子共振(SPR)技术为基础的高性价比双通道生物传感系统。应用该系统,研究人员能够更为透彻地明了生物分子间相互作用的动力学和亲和性。这些相互作用的特性,对于药物研发、细胞信号传导、基因调控、抗体筛选等研究取得成果至关重要。SensiQ高效整合了一流的光学传导装置、精细的微射流系统、实时的参照减除功能、先进的表面化学技术,以及直观的数据分析软件,完美地展示出一系列性能价格比极高的生物传感系统,使得这种尖端的和实时的生物分子间相互作用分析应用在众多领域。计划使用该系统进行转录调节方面的研究。

5.基因诊断平台

购置了Illumina Hiseq2000、Miseq和Roche的454基因测序仪和基因分型体统,目前已经开展多种心血管疾病的基因诊断和遗传学研究。

Illumina公司推出的MiSeq是目前唯一一台在单个仪器上整合了扩增、测序和数据分析的新一代测序仪,每次运行能产生超过1 Gb的数据。MiSeq有着革命性的流程和无可比拟的准确性,这让它成为快速且经济高效的遗传分析的理想平台,适合广泛的应用。同时Illumina的最新消息,其已被FDA大量采购并即将通过FDA认证,12年10月,MiSeq系统的测序通量已升级至8G左右。升级通过两个方面完成,一个是cluster密度的增大,升级后cluster密度增加至15-17million,而pair-end读取的reads数目将会增加至30-34million;另一方面是通过测序读长而提升通量,测序读长达到2*250bp,同时测序速度也有所提升。目前,Broad研究院已经利用现有试剂实现了单端测序300bp读长,Illumina目前内部测序更是完成了2*400bp的pair-end测序。而这些,都是保证在高质量数据结果的前提下完成的。

另外还购有飞行质谱-SNP系统,该系统完美整合PCR技术的高灵敏度和质谱技术的的高精密度以及芯片技术的高通量,为基因组学的研究提供了无与伦比的灵敏度和特异性,是能对基因组进行全方位定性和定量研究的高性能DNA分析平台,也是目前唯一应用质谱技术专业检测复杂生物样品中痕量核酸的技术平台。适用于各种类型的核酸分析实验,包括SNP基因分型及二代测序和GWAS验证、肿瘤体细胞基因突变谱分析、基因表达及CNV定量、DNA甲基化定位定量及病原体分子分型等诸多应用。该系统已经应用于基因组DNA建库质量的检测分析。

已开展的基因诊断项目:

①心血管疾病的基因诊断:家族性肥厚型心肌病、家族性扩张型心肌病、长QT综合征、Brugada 综合征、17α-羟化酶缺陷症、21α-羟化酶缺陷症、多发内分泌腺瘤、遗传性多发性骨软骨瘤、Liddle 综合症、Alport综合征。

②基因分型指导个体化医疗:基因分型指导华法林等药物使用剂量、其他与基因分型相关的药物的个体化应用。

六、学术交流

(一)实验室学术委员会召开和内部交流

实验室每年召开1次全体工作总结汇报会和学术委员会,学术委员听取实验室主任和各课题组长的工作总结汇报,对课题进展进行评价和评分,审议实验室的目标,任务和研究方向,审议实验室的重大学术活动,审批开放研究课题。




(二)邀请国内外知名专家教授来实验室交流讲学

实验室不定期地邀请国内外心血管领域的知名专家教授来实验室做讲座和工作指导,如国内的唐朝枢、韩家淮、马新亮、高尔和、朱毅、汪南平、汪道文、李培峰等教授,国外的王虹、王晓楠、程继忠、陈育庆、杨莉莉等教授,促进学术交流。

(三)参加国内外高水平学术会议

积极参加国内外高水平的学术会议,并有多名实验室成员被邀请做特邀报告。选送多名优秀年轻骨干去参加国际学术会议,让他们开拓了眼界,融入世界氛围的学术科研讨论中,获得更多启发性的知识增长,为其开拓创新性的工作提供了良好的思路和见解。

学术交流

会议名称 地点 主办单位 参加人
长城国际会议北京中华医学会杜杰
心脑医学国际论坛:转化医学——从大型临床医学循证到临床实践北京中国医师协会杜杰
第五届东方心脏病学会议上海上海医学会心血管病分会杜杰
中国心脏大会北京阜外医院杜杰      李汇华
第十二次全国动脉硬化性疾病学术会议苏州苏州大学李汇华
2013冰城国际心血管论坛基础论坛哈尔滨哈尔滨医科大学李汇华
长城国际会议中国北京中华医学会李汇华      韩凌
高血压诊治进展学习班复兴医院复兴医院      心内科韩凌      张宇清      华琦
2010-2012 TCT(心血管导管治疗年会)美国TCT周玉杰
2010-2012 CIT(中国介入心脏病学大会)北京中华医学会周玉杰
2011-2013 ESC法国、荷兰ESC周玉杰
中华医学会第13次全国心血管病学术会议黑龙江省哈尔滨市中华医学会赵冬
第13届中国南方国际心血管病学术会议广州中华医学会王薇
第五届东方心脏病学会议上海上海医学会王薇
心脑医学国际论坛:转化医学——从大型临床医学循证到临床实践北京中国医师协会刘静
2012世界心脏病学科学大会阿联酉迪拜世界心脏病联盟(WHF)赵冬
第四届国际心血管热点论坛及心脏交叉学科论坛北京中华医学会赵冬
第六届东方心脏病学会议上海上海医学会心血管病分会赵冬
2012年中华医学会心血管分会年会学术会议河北中华医学会赵冬
第14届中国南方国际心血管病学术会议广州中华医学会刘静
第23届长城国际心脏病学会以暨亚太心脏大会2012北京长城国际心脏病学会议组委会、亚太心脏联盟、中华医学会心血管病学分会赵冬      马长生
中国心脏大会2012北京中华医学会与国家心血管病中心刘静
第14届国际高血压及相关疾病学术会议深圳高血压联盟(中国)和国家心血管病中心王薇
2012CBD健康论坛暨心血管病防治新进展研讨会北京中华医学会王薇
2012全国心血管病防治指南与临床实践研讨会苏州中华医学会李岩
中华医学会第15次全国心血管病学术会议天津中华医学会郭翔羽
2013美国心脏协会科学年会美国德克萨斯州达拉斯美国心脏协会赵冬      马长生
23届国际妇产超声大会悉尼超声医学会杨娅      马宁
24届长城国际心脏病学会议北京 杨娅
2012美国超声心动大会华盛顿ASE杨娅
高血压诊治进展学习班北京复兴医院心内科韩凌      张宇清      华琦

(四)注重研究生学术交流

重点实验室为增进研究生交流,加强科研创新能力、观察能力和操作能力的培养,使研究生的聪明才智得以充分发挥,由心血管重塑相关疾病教育部重点实验室、首都医科大学附属北京安贞医院研究生办公室、首都医科大学心血管转化医学研究中心联合主办的"首医心脏病学系研究生学术论坛暨心血管重塑相关疾病转化医学科研创新会"在安贞医院召开,按照专业领域分5个部分,涉及心脏内、外科学、影像医学、病理生理学、基础与临床研究,经过初审筛选最后安排20个研究生汇报个人工作,并安排专家进行点评。

2012年由国务院学位委员会办公室、北京市教委主办,首都医科大学承办,首都医科大学心血管转化医学中心、首都医科大学心脏病学系、北京市心肺血管疾病研究所协办"心血管疾病转化医学全国博士生学术论坛"。论坛秉承"感知学术脉搏,体验创新过程,促进学科交流,培育未来英才"的宗旨,从"转化医学"特点出发,紧跟心血管及相关领域的最新学术发展动态,促进基础科研向临床的转化,激发当代博士生创新思维。本次论坛吸引了全国20个地区的37所大学、医院、研究所的心血管研究相关领域在读优秀博士研究生、少数优秀硕士研究生、少数高校优秀青年骨干教师(拥有博士学历且博士毕业三年之内)共173人参加,同时邀请心血管转化医学领域著名专家汪忠镐院士、姚新生院士、詹启敏院士、张运院士,"千人计划"国家特聘专家,基金委"杰出青年",教育部"长江学者"特聘教授,科技部"973"首席专家等30余位专家学者与会。论坛以博士生交流为主体,每位入选的优秀博士生以口头或展板形式报告心血管相关研究的优秀成果,部分专家将在论坛上作专题讲座,并对32名博士生的口头报告进行点评。论坛将为博士生与国内外著名专家"零距离"接触提供最佳平台。

七、开放课题

2010年—2013年教育部重点实验室共设立开放课题17项,累计资助金额达66.6万。同时,这些开放课题支持了青年科研人员的研究工作开展,在最快的时间里取得了较好的科研成果,如发表SCI和核心期刊文章数篇(请见下方列表),同时部分申请者以重点实验室开放课题为启动基金,申请到更大的基金资助。

心血管重塑相关疾病教育部重点实验室开放课题

年度 课题名称 负责人 金额(万元) 单位
2010超声心动图新技术与病理对照监测心脏移植术后急性排异反应的发生谷孝艳2.25首都医科大学附属北京安贞医院超声科
2010PKCε与gp130受体信号通路的交互作用对慢性心衰的影响何华2.25首都医科大学附属北京安贞医院心内科
2010丝/苏氨酸蛋白激酶基因与中国汉族原发性高血压的遗传关联研究齐玥2.25北京心肺血管疾病研究所流研室
2010氯吡格雷对人外周血内皮祖细胞功能作用及机制的初步探讨张丽洁2.25首都医科大学附属北京安贞医院心内科
2011急性Stanford A型主动脉夹层围术期急性肺损伤机制和早期干预研究高志峰       4.4首都医科大学附属北京安贞医院心外科
2011左侧心交感去神经化对小型猪急性前壁心梗后室性心律失常的调节作用李晖       4.4首都医科大学附属北京安贞医院心内科
2011关于心外膜脂肪细胞对血管内皮功能影响的探索研究平晓川       4.4首都医科大学附属北京安贞医院心外科
2011microRNA靶向调节内皮细胞间质转分化触发心房纤维化和心房颤动的研究闻松南       4.4首都医科大学附属北京安贞医院心内科
2011血糖水平对心肌梗死大鼠内质网应激介导细胞凋亡的作用和机制研究杨士伟       4.4首都医科大学附属北京安贞医院心内科

八、附录

附录1 实验室运行管理办法

本重点实验室实行"开放、流动、联合、竞争"的运行机制,加强过程管理,重视投入与产出、规模与效益、计划和管理,硬件建设与软件配套,承担任务与过程监督等之间的平衡关系,特制定如下各项管理制度:

1.实验室实行主任负责制

在学校管理委员会的领导下,实验室主任负责实验室的全面工作,每年在实验室工作时间不少于8个月。

2.学术委员会职责

学术委员会是本重点实验室的学术评审和指导机构,主要任务是审议实验室的目标,任务和研究方向,审议实验室的重大学术活动、年度工作和审批开放研究课题,由实验室主任在会议上向学术委员会委员作实验室工作报告。学术委员会由国内心内科和心外科学基础与临床方面优秀专家组成。每年召开一次学术委员会,讨论实验室的建设、研究方向及课题指南,听取各课题组长的年度工作汇报,根据课题组的进度及研究水平进行打分评比,对不合格的课题组进行整改。对连续3年排名末尾的课题组取消其承担课题任务的资格,人员自动退出重点实验室;对排名第一的课题组,按规定进行奖励,具体方案由学术委员会另行规定执行。

学术委员会由聘任国内心脏病学科基础与临床方面优秀专家组成。学术委员会每年开会一次,参加会议的委员须超过三分之二以上。在会上听取本重点实验室主任作工作报告, 并听取各课题组长的年度工作汇报,根据课题组的进度及研究水平进行打分评比。学术委员会的任务为:

①审议实验室建设的目标、任务和研究方向。

②审议实验室的重大学术活动、年度工作。

③审批开放研究课题。

④审查实验室一年一度的工作,及时地对下半年度的研究工作提出建议。

3.实验室人事制度

实验室管理实行实验室主任指导下的课题组长负责制。每个科研团队由若干课题组组成,而团队负责人主要负责相关研究方向的规划与协调,重点和重大研究项目申请与实施。注重相关研究方向的基础研究。

实行课题制管理和试行下聘一级的人事制度。实验室研究队伍由固定人员和流动人员组成,由实验室主任根据需要进行聘任。重点实验室按需设岗,按岗聘任,重视高层次人才引进,积极聘请承担国家重大科研项目的人员进入重点实验室工作。实验室管理人员以学术带头人为主,按照不同的职责,分工协作。

4.建立严格的课题管理制度

对资助的课题进行定期、不定期检查,对出现的问题及时组织学术委员会协商、解决,对确实不具备承担课题任务资格或能力的课题组长,在学术委员会讨论通过后进行调整,保证所立课题按计划顺利进行。特建立如下制度:

①建立和完善课题组长工作联席会议制度:为充分发挥重点实验室的整体功能,提供坚实可靠的组织保障和制度保障,推动科研系统能力的提高,每半年召开1次联席会议。

②建立科学论坛制度:每年举办一届全国转化医学科技论坛,办成全国范围内学术水平高、社会影响大、对转化医学发展成效显著的高层次学术会议。

③建立信息联络员制度:明确信息联络工作责任制,保持各个学科与课题组间信息联络的畅通和工作的连续性。

④建立电子办公制度:开设共用电子办公邮箱,供下载会议通知或活动公告,报送有关材料等。

⑤建立研业务费专项基金课题的管理制度:加强对重点实验室科研业务费专项基金的管理工作,认真做好年度计划的基础上,由专人认真审核。

5.建立完善的仪器保养、使用、维修制度

保证仪器正常、合理使用,所有仪器对外开放,建立一个社会性服务平台,确保国家的投资,为国内外科研服务,发挥最大的效益。加强对仪器设备和计算机网络的建设与管理,重视学风建设和科学道德建设,加强数据、资料、成果的科学性和真实性审核以及保存工作。

6.首都医科大学重点实验室开放课题管理要求

重点实验室必须对外开放,并开展开放课题研究。开放课题一般应主要在重点实验室内完成,可以由申请人独立完成或与本实验室科技人员合作完成。为加强开放课题的管理,特规定如下:

1)开放课题设置要求

1、 开放课题必须符合实验室的研究方向。

2、 各实验室须由实验室学术委员会负责确定设置开放课题的具体方向、内容和计划,发布开放课题申请指南,对申请课题进行评审,确定资助项目。

3、 开放课题经费由学校科技处统一拨付。挂靠在医院的重点实验室需由医院按照要求给予一定的匹配经费。

4、 各实验室根据确定资助的项目,填写《重点实验室开放研究课题资助项目一览表》,并报至科技处。

5、 《重点实验室开放课题申请书》要有学术委员会、实验室主任的意见,并加盖所在学院/医院公章。

2)开放课题申请人的要求

1、申请人须为本实验室在编以外的科技人员,并且已经在所申请的研究方向上取得了比较好的研究成果或前期研究基础。

2、申请人应该具备中级以上专业技术职称或具有博士学位。

3、申请人必须是课题研究工作的实际主持人,学风正派、治学严谨。开放课题立项向中青年倾斜。申请人的年龄在申报当年一般不超过45周岁。

4、申请人能保证开放课题研究所需要的时问投入,并有一定的时间到重点实验室开展研究工作。

5、申请人须承诺在承担开放课题中形成的成果(专著、论文或其它科技学术作品等)标注"***重点实验室资助"的说明,同时履行与重点实验室及其所在学校共同达成的有关知识产权关系协议。

3)开放课题管理及经费要求

1、重点实验室负责开放研究课题的申报受理、课题管理以及成果建档管理,并为开放课题研究工作的顺利进行提供必要的支持和服务。

2、学校科技处负责审批经过重点实验室学术委员会评定的课题立项计划,监督指导课题立项和管理工作,统一安排并协调落实开放课题研究经费。

3、开放研究课题实行课题负责人负责制。课题负责人领导课题组成员完成目标任务,接受学校科研管理部门及重点实验室的监督和检查,处理与课题相关的事务。

4、开放课题经费主要用于支付研究工作所需的实验材料费、论文发表、资料费、复印费等科研业务费,一般不用于增置仪器设备等固定资产与劳务费。经费开支范围和标准要符合国家、北京市及学校的财务规定。课题负责人不得随意更改经审定的经费计划;确需更改的须经实验室主任审批。

4)材料报送要求

1、《重点实验室开放课题申请书》除另行说明外,不得自行加页。所有材料要求A4纸打印。

2、各实验室请在每年的3月底之前将《重点实验室开放研究课题资助项目一览表》(附件3)、《重点实验室开放课题申请书》(附件2)报送至学校科技处,过期不予经费支持,要求纸版1份,电子版发送至xuejiaoz@ccmu.edu.cn。

附录2. 学术委员会名录

学术委员会委员:

唐朝枢、韩家淮、陈润生、程和平、肖瑞平、王宪、朱毅、张幼仪、孙瑞娟、惠汝太、杜杰

唐朝枢教授

北京大学医学部生理学与病理生理学系教授

韩家淮院士

厦门大学生命科学学院教授,厦门大学医学与生命科学学部主任,细胞应激生物学国家重点实验室主任

陈润生院士

中科院生物物理研究所研究员,国际人类基因组组织(HUGO)会员,国际数据库组织(CODATA)生物大分子专业组委员

程和平院士

北京大学教授,北京大学分子医学研究所钙信号与线粒体生物医学实验室主任

肖瑞平教授

北京大学医学部长江学者特聘教授,分子医学研究所信号转导研究室主任

王宪教授

北京大学医学部教授,副主任,生理学与病理生理学系副主任

朱毅教授

天津医科大学教授,副校长,兼任北京大学糖尿病中心副主任

张幼仪教授

北京大学第三医院心内科教授,北京大学心血管医学研究所所长、分子生物学教育部重点实验室副主任,中国病理生理学会秘书长

孙瑞娟教授

国家自然科学基金委医学科学部主任

惠汝太教授

中国医学科学院心血管病研究所、中-德分子医学研究室主任

杜杰教授

教育部心血管重塑相关疾病重点实验室主任,北京市心肺血管疾病研究所副所长

附录3. 实验室PI

实验室PI名录:

杜杰 、赵冬、李汇华、刘慧荣、周玉杰、蔡军、于薇、何怡华、韩凌、杨娅、马长生、林阳、陈方、张宏家、魏永祥、孙立忠、马新亮、宋文超

杜杰教授博士生导师

重点实验室主任,心血管生理学术带头人

北京市心肺血管疾病研究所副所长

研究方向:心脏重塑机制研究

Email:jiedubj@126.com‍

赵冬教授博士生导师

心血管流行病学学术带头人

北京市心肺血管疾病研究所副所长, 世界心脏联盟(WHF)流行病学分会主席

研究方向:心血管流行病学研究

李汇华教授博士生导师

心血管病理学学术带头人

研究方向:代谢记忆和炎症信号通路调节心肌重构的机制

刘慧荣教授博士生导师

心血管病理生理学学术带头人

首都医科大学生理学教授

研究方向:自身抗体对心脏重塑作用的研究

周玉杰教授博士生导师

心血管介入治疗学学术带头人

心血管部主任,美国心脏病学院院士(FACC)

研究方向:心血管重塑疾病介入治疗技术

蔡军教授博士生导师

高血压学术带头人

北京朝阳医院心内科副主任、高血压专业组组长

研究方向:高血压及其对心血管重塑病因学研究

于薇教授硕士生导师

血管影像学学术带头人

北京安贞医院影像科主任医师

研究方向:血管重塑影像学研究

何怡华教授硕士生导师

心脏超声学术带头人

北京安贞医院超声科主任医师,中华医学会北京超声分会青年副主任委员

研究方向:胎儿心脏重塑超声学研究

韩凌教授硕士生导师

心力衰竭诊疗学术带头人

北京复兴医院心内科主任,卫生部高血压继续教育培训基地项目基地(TRIP)负责人

研究方向:心力衰竭重塑研究

杨娅教授硕士生导师

心血管超声影像学学术带头人

北京安贞医院超声影像科主任医师

研究方向:心血管重塑相关疾病超声学研究

马长生教授博士生导师

心脏病介入治疗学术带头人

北京安贞医院心内科主任,中华医学会心血管病学分会副主任委员

研究方向:生物资源样本库的建立、重塑性心脏病介入治疗

林阳教授博士生导师

心血管疾病药理学学术带头人

北京安贞医院药理基地主任

研究方向:心血管重塑相关疾病药物GCP平台

陈方教授硕士生导师

心脏内科学学术带头人

北京安贞医院心内科主任医师

研究方向:心血管重塑相关疾病治疗研究

张宏家教授博士生导师

心脏外科主任医师

研究方向:心血管重塑疾病病因学研究

魏永祥教授博士生导师

耳鼻咽喉科学术带头人

北京安贞医院耳鼻咽喉-头颈外科主任医师

研究方向:呼吸暂停综合征对心血管重塑病因学研究

孙立忠教授博士生导师

心血管外科学学术带头人

北京市大血管疾病诊疗研究中心主任

研究方向:大血管重塑疾病诊疗,心血管外科及主动脉瘤

马新亮教授博士生导师

心血管病理生理学学术带头人

北京市心肺血管疾病研究所副所长、动脉粥样硬化研究室主任

研究方向:主要从事缺血性心脏病心肌损伤的发病机制与防治研究

宋文超教授博士生导师

北京市心肺血管疾病研究所炎症研究室主任

北京市海聚工程访问教授

研究方向:炎症生物学

附录4. 承担科研项目目录(省部级以上课题)

2012-2013年本实验室承担各级课题总项目数95 项,其中国家级项目 35 项;经费:5662万元。

序号 项目      编号 项目名称 负责人 项目来源 项目类别 经费  (万元) 立项年度 研究期限
1 病毒感染相关性心血管疾病的临床转化研究马长生科技部国家级54020123
2 降低致死性先天性心脏病的出生率:超声网络建立及病因学研究何怡华科技部国家级17620123
381227001心内膜、心外膜联合标测仪器的研制马长生国家自然科学基金国家级29020124
481230006炎症微环境在高血压心脏纤维化发病机制中的研究杜杰国家自然科学基金国家级28020125
581270215心脏自主神经重塑在房颤射频消融术后房颤复发中的作用机制研究孟旭国家自然科学基金国家级5520124
681270216线粒体融合基因2在原发性高血压患者血管平滑肌细胞中低表达的分子遗传机制研究王佐广国家自然科学基金国家级1620121
781270217解决异种肺动脉带瓣管道生物力学特性和组织免疫原性矛盾体的新理念许秀芳国家自然科学基金国家级7520124
881270261解剖性/功能性窦房结等时图范围及其与上腔静脉-右心房连接相互关系的研究龙德勇国家自然科学基金国家级5520124
981270284去分化法提高骨髓间充质干细胞心脏修复潜能的研究聂绍平国家自然科学基金国家级7020124
1081270285血管紧张素II诱导的内质网应激在对比剂致肾小管上皮细胞凋亡中的作用及机制周玉杰国家自然科学基金国家级7020124
1181270300机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗个体化差异的药物基因组学研究董然国家自然科学基金国家级5520124
1281270327幼稚单核细胞亚群肺内分化方向影响体外循环相关急性肺损伤的机制研究侯晓彤国家自然科学基金国家级7020124
1381270380Beta3-AR抗动脉硬化的分子机制研究李艳芳国家自然科学基金国家级5520124
1481270388主动脉多层密网支架维持分支血流的理论与实验研究黄连军国家自然科学基金国家级5520124
1581270389内质网应激在腹主动脉瘤形成中的作用及机制秦彦文国家自然科学基金国家级1620121
1681271062糖皮质激素治疗炎症性嗅觉障碍的机制探讨魏永祥国家自然科学基金国家级7820124
1781271387氙气延迟后处理对兔脊髓缺血再灌注损伤的保护作用及SAFE细胞信号机制研究程卫平国家自然科学基金国家级7020124
1881271542磁共振弹性成像对主动脉壁硬度评价研究徐磊国家自然科学基金国家级6020124
1981271613动脉易损斑块多成因靶标表达及时量变化规律的分子显像研究王蒨国家自然科学基金国家级6020124
2081271923以表观基因组关联研究(EWASs)探寻高甘油三酯血症并早期动脉粥样硬化甲基化标志王绿娅国家自然科学基金国家级1620121
2181272130内皮细胞A2A受体靶向介导游离皮瓣缺血后处理内源性抗凋亡机制研究林煌国家自然科学基金国家级7020124
2281200074利用全外显子测序技术研究致病基因对高血压发病年龄的影响郭俊国家自然科学基金国家级2320123
2381200121生长因子NRG-1通路在心肌缺血/再灌注损伤内质网应激中的作用和分子机制方珊娟国家自然科学基金国家级2320123
2481200141高同型半胱氨酸参与房颤发生的分子机制研究姚艳国家自然科学基金国家级2320123
2581200166钙化性主动脉瓣狭窄脂质代谢异常的代谢组学研究赵映国家自然科学基金国家级2320123
2681200179RAS-MAPK/ERK在肺动脉高压右心衰竭的作用和机制马涵英国家自然科学基金国家级2320123
2781201110NF-κB促进糖尿病心肌病早期左室功能及心肌微循环障碍的超声生物显微镜成像研究李嵘娟国家自然科学基金国家级2320123
2881201111基于显微超声和心肌造影负荷超声的应激性心肌病发病的动态研究马宁国家自然科学基金国家级2320123
2981202543羟基红花黄色素A抑制LPS激活TLR4受体的机制研究高建伟国家自然科学基金国家级2320123
3011242008下颌牙槽嵴条件对全口义齿人工牙排列的影响及预测研究董坚国家自然科学基金国家级5020124
3181241005 心房颤动与代谢综合征汤日波国家自然科学基金国家级1020121
3281241071 NF-κB反向调控IκB逆转肺癌恶性表型及机制研究朱光发国家自然科学基金国家级1020121
3381241115 姜黄素通过Wnt/β-catenin信号拮抗肥胖致肾损伤程虹国家自然科学基金国家级1020121
34 基于产前诊断网络平台的胎儿心脏畸形病因学研究何怡华教育部省部级2520121
35 TSC-mTOR通路调控肥胖导致的胰岛素β细胞生长、增殖的机制周迎生教育部省部级320120
36 糖皮质激素治疗炎症性嗅觉障碍的研究魏永祥北京市自然科学基金省部级5020123
377132074慢性房颤合并心力衰竭新型标志物:JP-2基因表达特点和小RNA调控机制张海波北京市自然科学基金省部级1420123
387132075YAP2在肥厚性心肌病中促心肌肥厚作用及分子机制的研究来永强北京市自然科学基金省部级1420123
397132078PPAR-γ激动剂降低斑块易损性的作用和机制--PET/CT活体成像研究赵全明北京市自然科学基金省部级1420123
407132086磁共振成像对腹主动脉瘤进展机制的研究范占明北京市自然科学基金省部级1420123
417132088骨形态发生蛋白-2介导血管平滑肌细胞在斑块破裂中的作用张铭北京市自然科学基金省部级1420123
427132090靶向抑制MEKK4延缓马兜铃酸致肾间质纤维化的进展芮宏亮北京市自然科学基金省部级1420123
437132099解剖性及功能性窦房结的等时图范围及相互关系的实验研究龙德勇北京市自然科学基金省部级1420123
447132047羟基红花黄色素A抑制TGF-β1诱导的肺肌成纤维细胞活化机制研究谭莉北京市自然科学基金省部级1420123
457132043IL-17介导的骨髓源性纤维细胞活化在高血压心脏纤维化中的机制研究李玉琳北京市自然科学基金省部级1420123
467133240基于高通量脂质组学的银屑病磷脂代谢网络初步研究褚小玲北京市自然科学基金省部级520122
477133232内皮细胞特异分子-1与原发性高血压相关性的初步研究刘雅北京市自然科学基金省部级520122
48Z121107001012009冠心病患者动态血糖与偶测血糖及预后的相关性研究周玉杰北京市      科委省部级6220123
49Z121107001012026抗血小板治疗患者不停药牙种植术的临床探索研究吕亚林北京市      科委省部级1520123
50Z121107001012041银杏叶提取物治疗慢性鼻-鼻窦炎性嗅觉障碍的研究魏永祥北京市      科委省部级1520123
51Z121107001012050肺血减少型复杂先心病姑息术后介入治疗的临床效果研究金梅北京市      科委省部级1520123
52Z121107001012067氢预适应防治肺动脉血栓内膜剥脱术中肺缺血再灌注损伤的研究甘辉立北京市      科委省部级1520123
53Z121107001012068心房颤动导管消融术后左室应变率的变化及与预后关系刘彤北京市      科委省部级1520123
54Z121107001012142超声新技术无创评价心肌微循环功能障碍导致冠状动脉慢血流现象的研究杨娅北京市      科委省部级1520123
55Z121107001012153完全经阴道NOTES技术在肾上腺疾病中的临床应用性研究姜永光北京市      科委省部级1520123
56 提高主动脉夹层治疗效果临床研究的推广应用孙立忠北京市      科委省部级1020123
57 实时互动式远程糖尿病管理系统的推广应用陶红北京市      科委省部级6.620123
58 老年糖尿病冠心病患者自我血糖监测(SMBG)方法建立与应用周迎生北京市      科委省部级1520121
59 体外膜式人工肺氧合联合主动脉内气囊反搏对大脑供血的影响侯晓彤北京市      科委省部级1220121
60 贝前列素治疗肺动脉高压的初步探索杨京华北京市      科委省部级1520121
61 调脂治疗对冠心病患者胆固醇代谢影响的研究米树华北京市      教委省部级1520123
62 心血管重塑相关疾病教育部重点实验室杜杰北京市      教委省部级10020121
63首发2011-2006-01网络平台支持的团队服务提高冠心病二级预防水平和社区心血管病防治能力的研究杜昕北京市      卫生局省部级4520121
64首发2011-2006-02彩色多普勒超声及超声造影在颈动脉内膜剥脱术围手术期的应用研究勇强北京市      卫生局省部级3920121
65首发2011-2006-03急性stanford A型主动脉夹层围术期急性肺损伤机制和早期干预研究程卫平北京市      卫生局省部级3820121
66首发2011-2006-04血流储备分数在冠状动脉弥漫、长病变介入治疗中的应用赵迎新北京市      卫生局省部级4020121
67首发2011-2006-05Stanford BStanford B型夹层综合治疗的临床研究朱俊明北京市      卫生局省部级3920121
68首发2011-2006-06先天性心脏病合并重度肺动脉高压的围手术期诊治策略研究顾虹北京市      卫生局省部级4020121
69首发2011-2006-07心血管疾病致急性肾损害的早期诊断和血液净化防治的前瞻性研究程虹北京市      卫生局省部级4020121
70首发2011-1005-01北京地区人群冠心病发病率、死亡率的监测研究刘静北京市      卫生局省部级3120121
71首发2011-1005-02国产植入式心室辅助装置慢性动物存活实验的规范化以及安全使用评判标准的研究蔺嫦燕北京市      卫生局省部级3820121
72首发2011-1005-03应用Carto3快速重建心室电解剖结构,指导室性心律失常的射频消融治疗郭成军北京市      卫生局省部级4020121
73 血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(SGK1)介导的中性粒细胞炎症反应在心肌梗死中的作用及机制研究杨敏北京市      科委省部级28 20123
74 血糖异常对梗死心肌细胞自噬的作用和机制研究杨士伟北京市      科委省部级28 20123
7581330003泛素介导的蛋白质降解在心肌肥厚中的作用及机制研究 国家自然科学基金国家级29020135
7681370229原发性高血压患者线粒体融合基因2启动子及转录调控元件变异引发的转录调控异常与机制研究王佐广国家自然科学基金国家级7020134
7781370290选择性心房钠通道阻滞剂的鉴选及其抗心房颤动作用的机制研究白融国家自然科学基金国家级7520134
7881370291HAND1基因在心房颤动所致心力衰竭中的作用及机制研究董建增国家自然科学基金国家级7520134
7981370292钙稳态失衡致心房颤动的新机制:钙释放单位重构和紊乱性钙波刘念国家自然科学基金国家级7020134
8081370436双极射频消融治疗室壁瘤并发室性心律失常的机制探讨顾承雄国家自然科学基金国家级7020134
8181371443深低温停循环诱导SUMO2/3化蛋白表达:一种新的内源性脑保护作用机制刘迎龙国家自然科学基金国家级7020134
8281300074利用外显子捕获测序技术鉴定肥厚型心肌病新致病突变的研究刘旭霞国家自然科学基金国家级2320133
8381300120巨噬细胞胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)调控心梗后损伤修复的机制研究刘燕国家自然科学基金国家级2320133
8481302503前蛋白转化酶枯草溶菌素9与颈动脉粥样硬化进展关系的研究解武祥国家自然科学基金国家级2320133
8581320001我的事情我做主--房颤患者如何参与治疗决策杜昕国家自然科学基金国家级2520131
8620121107110019瓣膜外科医疗随诊系统孟旭教育部省部级1220133
87D131100002313001北京市心脑血管病医疗质量监测和改进研究马长生北京市      科委省部级25020134
88D131100005313007北京心血管疾病临床数据和样本资源库建设马长生北京市      科委省部级24020133
89Z131107002213003双极射频消融术治疗室壁瘤并发室性心律失常的临床探索性研究顾承雄北京市      科委省部级5020133
90 病毒感染致心血管疾病的机制与干预合作研究马长生科技部国际科技合作省部级60020133

附录5:出版论著目录

序号

编写人

专著名称

出版日期

出版社

担任职务

1

马长生

《介入心脏病学》第二版

2012

人民卫生出版社

主编

2

马长生

《心脑血管病防治篇》

2012

人民卫生出版社

主编

3

马长生

《心脏病学实践》

2012

人民卫生出版社

主编

4

马长生

《心血管内科学高级教程》

2012

人民卫生出版社

副主编

5

孙立忠

《主动脉外科学》

2012

人民卫生出版社

主编

6

孙立忠

《血管外科手术图谱》

2012

北京大学医学

出版社

主译

7

周玉杰

《冠状动脉搭桥术后再次血运重建策略》

2012

人民卫生出版社

主编

8

周玉杰

《临床心血管疾病经典问答1000

2013

人民卫生出版社

主编

9

周玉杰

《全民健康十万个为什么 挑战慢性病》

2012

人民卫生出版社

主编

10

周玉杰

《心血管介入治疗并发症病例与图谱》

2013

天津科学出版社

主编

11

周玉杰

《肺栓塞——多学科病例分析》

2012

人民卫生出版社

主编

12

周玉杰

《老年心血管病学》

2011

人民军医出版社

副主编

13

周玉杰

《老年心脏病学》

2012

人民卫生出版社

主编

附录6:发表SCI论文目录

序号作者题目期刊名称出版日期IF
1Lei Wang, Yu-Lin Li, Cong-Cong Zhang,
 Wei Cui, Xia Wang, Yong 
Xia, Jie Du*, Hui-Hua Li*
Inhibition of Toll-Like receptor 2 
reduces cardiac fibrosis by 
attenuating macrophage-mediated inflammation.
Cardiovascular Research.Accepted5.9
2Lina Song, Hui Yang, 
Hong-Xia Wang, Cui Tian, Yu 
Liu,Xiang-Jun Zeng, Erhe Gao, Yu-Ming Kang, Jie Du, Huihua Li*
Inhibition of 12/15-lipoxygenase by baicalein 
reduces myocardial ischemia/reperfusion 
injury via modulation of multiple signaling pathways
ApoptosisAccepted3.9
3Yue-Hong Zheng*, Fang-Da Li, Cui Tian, 
Hua-Liang Ren, Jie Du,Hui-Hua Li*
Notch γ-secretase Inhibitor Dibenzazepine Attenuates 
Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm 
in ApoE Knockout Mice by Multiple Mechanisms
PLoS OneAccepted3.7
4Yan Meng, Chen Chen, Lei Wang,
 Xia Wang, Cui Tian, Jie Du, Hui-Hua Li*
Toll-like Receptor-2 Ligand Peptidoglycan Upregulates 
Expression and Ubiquitin Ligase Activity of 
CHIP through JNK Pathway
Cell. Physiol. BiochemAccepted1.9
5Zhu F, Li Y, Zhang J, Piao C, 
Liu T, Li HH, Du J*
Senescent cardiac fibroblast is critical for 
cardiac fibrosis after myocardial infarction
PLoS One.2013;8(9):e745353.7
6Lin J, LiH, Yang M, Ren J, 
Huang Z, Han F, Huang J, Ma J, Zhang D, 
Zhang Z, Wu J, Huang D, 
Qiao M, Jin G, Wu Q, Huang Y, 
Du J*, Han J*. 
A role of RIP3-mediated macrophage 
necrosis in atherosclerosis development
Cell Report 2013;3(1):200-102.5
7Qi Y, Liu J, Ma C, Wang W, Liu X,
 Wang M, Lv Q, Sun J, Liu J, Li Y, Zhao D
Association between cholesterol 
synthesis/absorption markers and effects of 
cholesterol lowering by atorvastatin 
among patients with high risk of 
coronary heart disease
 Journal of lipid research2013; 54(11): 3189-974.4
8Du  J*, Jia LX, Li Y, Ma XAdd Another Killer for Interfered 
Vascular Function Natural Killer 
Cells–Produced IFN-γ Is a Cue.
Arterioscl Throm Vas Biol.2013; 33: 1116-11176.3
9Lin J, Li H, Yang M,
 Ren J, Huang Z, Han F, Huang J,
 Ma J, Zhang D, Zhang Z,
 Wu J, Huang D, Qiao M, Jin G, 
Wu Q, HuangY, Du J, Han J
A role of RIP3-mediated macrophage  
necrosis in atherosclerosis development
Cell Report2013; 3: 1-11 
10Zhang JM, Wang Y, Miao YJ, 
Zhang Y, Wu YN,  Jia 
LX, Qi Y, Du  J*
Knockout of CD8 Delays Reendothelialization and 
Accelerates Neointima Formation in Injured 
Arteries of Mouse via 
TNF-α Inhibiting the Endothelial Cells Migration.
PLoS One.2013.10.13713.7
11Hong-Xia Wang, Hui Yang, 
Quyyue Han, Nan Li, Xue Jiang, Cui Tian, 
Jie Du, Huihua Li*.
NADPH oxidases mediate a cellular 
'memory' of angiotensin II stress in 
hypertensive cardiac hypertrophy.
Free Radical Biology & Medicine2013. pp. 897-9075.3
12Hong J, Gu X, An P, Luo T,
 Lv Q, Kang J, He Y, Hu R, 
Liu X, Ma CS
Left atrial functional remodeling in lone 
atrial fibrillation: a two-dimensional speckle tracking 
echocardiographic study.  
Echocardiography2013,30:1051-1060.1.3
13Wen D, Du X, Dong JZ, Zhou XL, Ma CSValue of D-dimer and C reactive 
protein in predicting inhospital death in 
acute aortic dissection.
Heart2013, 99:1192-11975
14Zeng Y, Wang HX, Guo SB, Yang H, 
Zeng XJ, Fang Q, Tang CS, 
Du J, Li HH*.
Transcriptional effects of E3 ligase atrogin-1/MAFbx on 
apoptosis, hypertrophy and inflammation 
in neonatal rat cardiomyocytes
PLoS One2013, 8(1): e538313.7
15Zhang ZJ, Dong JZ, Ma CSCongenital absence of the left atrial 
appendage: a rare anatomical variation with clinical significance.
Acta Cardiol2013, 68:325-3270.6
16Yan Q, Dong J, Ma CSRecurrent pseudo focal atrial tachycardia 
after ablation of persistent atrial fibrillation
Acta Cardiol2013, 68:213-2150.6
17Wu JT, Dong JZ, Sang CH, Tang 
RB, Li XH, Ma CS
Efficacy of catheter ablation for 
atrial fibrillation in patients with a 
permanent pacemaker for sick sinus syndrome
Intern Med2013, 52:2305-2310.1
18He Y, Wang J, Gu X, 
Zhang Y, Han J, Liu X, Li Z
Application of spatio-temporal image correlation 
technology in the diagnosis of fetal 
cardiac abnormalities. 
Experimental and Therapeutic Medicine2013, 5:1637-1642.0.3
19Qin Y, Yang Y, Liu R, Cao X, 
Liu O, Liu J, Wang M, Yang Y, 
Chen Z, Zhang H, Du J*
Combined Cathepsin S and hs-CRP predicting inflammation of abdominal aortic aneurysm. Clin Biochem 2013;46(12):1026-9.2.8
20Su R-J, Zhang J-M, Li R-J, 
Sun Y, Jiang B, Ma N, Li Z-A, Luo 
X-H, Song L, Xue J-L, Yang Y
Ultrasound Bio-microscopy for Measurement of 
Coronary Artery Flow and Estimation of 
Infarct Size in a Mouse 
Model of Acute Myocardial Infarction
Ultrasound in medicine & biology2013, 39:2044-2052.2.5
21Yu W, Xu Y-C, Tao Y, He P, Li Y, 
Wu T, Zhu Y-P, Li J, Wu J-X, Dai J
DcR3 regulates the growth and metastatic 
potential of SW480 colon cancer cells
Oncology reports2013, 30:2741-2748.2.3
22Miao Y-j, Yang M, Zheng J, Wang L-y, Du J*Role of Akt1 in Cardiac Fibrosis 
Induced by Angiotensin II. 
American Journal of Hypertension2013, 26:1635-16353.7
23Zhu X, Wang H, Liu F, Chen L, 
Luo W, Su P, Li W, Yu L, Yang X, Cai J
Identification of micro‐RNA networks in end‐stage 
heart failure because of dilated cardiomyopathy
Journal of cellular and molecular medicine2013, 17:1173-1187.4.8
24Wu S, Chi H, Jin C, Huang Z, Chen L, Wu 
Y, Xin A, Ruan C, Li K, Gao J, Cai J
The association of 
blood pressure with survival rate and cardiovascular 
events in Chinese patients 
with type 2 diabetes.
International journal of cardiology 2013, 168:4514-4515.5.5
25Guo XY, Dong JZ, Du X, Ma CSIs catheter ablation the best way 
to restore endothelial function?
Int J Cardiol2013, 168:16375.9
26Nie SP, Lopes Lao EP, Wang X, Liu XM, 
Qiao Y, Li J, Luo TY, Zhang Y, Jia CQ, Ma CS
Angiographic evaluation of a new technique for common 
femoral artery access: the inguinal ligament-guided approach
Int J Cardiol2013, 168:1542-15445.9
27He XN, Li SN, Zhan JL, Xie SL, Zhang ZJ, 
Dong JZ, Yu RH, Long DY, Tang RB, Ma CS
Serum uric acid levels 
correlate with recurrence of paroxysmal atrial 
fibrillation after catheter ablation.
Chin Med J2013, 126:860-8640.9
28Wu XF, Liu XH, Dong JZ, Wang LY, 
Yang Y, Nie SP, Zhang Y, Ma CS
Pregnancy-associated plasma protein-a as 
a marker of culprit lesion 
instability in unstable angina patients: an 
intravascular ultrasound study
Cardiology2013, 126:244-2511.5
29Zhang ZJ, Chen K, Tang RB, Sang CH, 
Lao EP, Yan Q, He XN, Du X, Long DY, Yu RH, Ma CS
Impact of the origin of sinus 
node artery on recurrence after pulmonary vein 
isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation
Chin Med J2013, 126:1624-16290.9
30Zheng J, Yang M, Shao J, 
Miao Y, Han J,Du J*
Chemokine receptor CX3CR1 contributes to macrophage 
survival in tumor metastasis 
Molecular Cancer2013, 12:1415.1
31Tong G, Wang N, Leng J, Tong 
X, Shen Y, Yang J, Ye 
X, Zhou L, Zhou Y
Common variants in adiponectin gene are 
associated with coronary artery disease and 
angiographical severity of coronary 
atherosclerosis in type 2 diabetes
Cardiovascular diabetology2013, 124.2
32Jiang HM, Wang HX, Yang H, 
Zeng XJ, Tang CS, Du J,Li HH*
Role for Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Angiotensin 
II-Induced Neutrophil Recruitment and Cardiac 
Fibrosis in Mice
Am J hypertension2013 Oct;26(10):1224-333.7
33Jia LX, Qi GM, Liu O, Li TT, 
Yang M, Cui W, Zhang WM, 
Qi YF, Du J*
Inhibition of Platelet Activation by 
Clopidogrel Prevents Hypertension-Induced Cardiac 
Inflammation and Fibrosis.
 Cardiovasc Drugs Ther2013 Jul 262.7
34Zhang Y, Wang Y, Liu Y, 
Wang N, Qi Y, Du  J*
Krüppel-Like Factor 4 Transcriptionally 
Regulates TGF-β1 and Contributes to Cardiac 
Myofibroblast Differentiation.
PLoS One.2013 Apr 30;8(4):e63424.3.7
35Zhang C, Li Y, Wu Y, Wang 
L, Wang X, Du J*
Interleukin-6/STAT3 pathway is essential for 
macrophage infiltration and myoblast proliferation 
during muscle regeneration
 J Biol Chem2013  288(3):1489-994.7
36Xue H,  Xiao J, Zhang J,  
Wen J, Wang Y, Chang Z, Zhao J, Gao 
X, Du J*, Chen Y*.
Disruption of the Dapper3 gene 
aggravates ureteral obstruction-mediated renal fibrosis by 
amplifying Wnt/β-catenin signaling.
J Biol Chem.20134.7
37Du J, Klein J, Faten Hassounah, 
Zhang J, Zhang C, Wang X
Aging increases CCN1 expression leading 
to muscle senescence
American Journal of Physiology - Cell Physiology20133.7
38Zhang K, Cao J, Dong R, Du J*Early Growth Response Protein 1 
Promotes Restenosis by Upregulating Intercellular 
Adhesion Molecule-1 in Vein Graft.
Oxidative Medicine and Cellular Longevity20133.4
39Long DY,Ma CSIsolated conduction within the left 
His-Purkenje system during sinus rhythm and 
idiopathic left ventricle tachycardia: findings 
from mapping the whole conduction system 
Circ Arrhythm Electrophysiol 20135.9
40Wen D, Liu J, Du X, 
Dong JZ, Ma CS
Association of Interleukin-18 (-137G/C) 
Polymorphism with Rheumatoid Arthritis and 
Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis.
Int Rev Immunol20135.7
41Nie SP, Ma CSAngiographic evaluation of a new 
technique for common femoral artery access: 
The inguinal ligament-guided approach 
Int J Cardiol 20135.5
42Liu XY, Dong JZ, Du X, 
Sosnowski M, Ma CS
Every patient with atrial fibrillation has his 
(her) own optimal heart rate.
Med Hypotheses20131.1
43Bu C, Zhao Y, Ma H, Han 
H, Yang S, Shi D, Liu Y, Fang 
Z, Wang Z, Ma Q
Protective Role of Statins in Patients 
With Acute Coronary Syndrome Aged≥ 75 
Years With Low LDL-C 
Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention
Angiology20131.6
44Xu X, Zhou Y, Luo S, Zhang 
W, Zhao Y, Yu M, Ma Q, Gao F, Shen 
H, Zhang J
Effect of Remote Ischemic Preconditioning 
in the Elderly Patients With Coronary 
Artery Disease With Diabetes Mellitus 
Undergoing Elective Drug-Eluting Stent Implantation
Angiology20131.6
45Zhou Y, Zhao Y, Zhou 
Z, Yang S, Wang Z
Impact of Transradial Coronary 
Procedures on Radial Artery Function
Angiology20131.6
46Zheng J-Y, Xiao Y-Y, Yao Y, Han LIs serum cystatin C an early predictor 
for acute kidney injury following cardiopulmonary 
bypass surgery in 
infants and young children? 
The Kaohsiung Journal of Medical Sciences 20130.5
47Teng X, Bian Y, Cai 
Y, Duan X, Yuan F, Du J, Wu W, Wang 
X, Tang C, Qi Y 
Downregulation of Endogenous Intermedin Augmented 
Myocardial Injury in Rats Ischemic/Reperfusion
Horm Metab Res20122.1
48Zhang L, Dong Y, Dong 
Y, Cheng J, Du J
The Role of Integrin-β3 in Macrophage 
Polarization and Regeneration of Injured Muscle
J Biol Chem.20124.6
49Zhou YB, Zhang J, Cai Y,
 Teng X, Duan XH, Song JQ, Du J, 
Tang CS, Qi YF
Insulin resistance induces medial 
artery calcification in fructose-fed rats
Exp Biol Med (Maywood)20122.8
50Jia L, Li Y, Xiao C, Du J*. Angiotensin II induces 
inflammation leading to cardiac remodeling
Front Biosci20123.2
51Li W, Rong R, Zhao S, Zhu 
X, Zhang K, Xiong X, Yu X, Cui Q, Li 
S, Chen L, Cai J, Du J
Proteomic analysis of metabolic, 
cytoskeletal, and stress response proteins in human 
heart failure. 
J Cell Mol Med20124.7
52C. K. Kikani, E. V. Verona, 
J. Ryu, Y. Shen, Q. Ye, L. 
Zheng, Z. Qian, H. Sakaue, K. 
Nakamura, Du.J, Q. Ji, W. Ogawa, L.-Z. 
Sun, L. Q. Dong, F. Liu
Proliferative and antiapoptotic signaling 
stimulated by nuclear-localized PDK1 results in oncogenesis
Sci. Signal20127.6
53Liang A, Wang Y, Woodard LE, 
Wilson MH, Sharma R, Awasthi YC, Du J, 
Mitch WE, Cheng J
Loss of Glutathione 
S-transferase A4 Accelerates Obstruction-induced Tubule 
Damage and Renal Fibrosis
J Pathol20127.5
54Pan L, Li Y, Jia L, 
Qin Y, Qiu S, Qi G, Cheng 
J, Qi Y, Li H, Du J*
Cathepsin S deficiency results 
in abnormal accumulation of autophagosomes in 
macrophages and enhances angiotensin 
II–induced cardiac inflammation and fibrosis.
PLoS One20123.7
55Ma F, Li Y, Jia L, Han 
Y, Li H, Qi Y, Du J*
Macrophage-stimulated cardiac fibroblast 
production of IL-6 is essential for TGF-b/Smad 
activation and cardiac fibrosis 
induced by angiotensin II
PLoS One20123.7
56Han Y, Li Y, Jia L, 
Cheng J, Qi Y, Du J
Reciprocal Interaction between 
Macrophages and T cells Stimulates Interferon-g and 
MCP-1 Production in Angiotensin 
II-induced Cardiac Inflammation and Fibrosis. 
PLoS One20123.7
57Qin Y, Cao X, Guo J, Zhang 
Y, Pan L, Zhang H, Li H, Tang C, Du J, 
Shi GP
Deficiency of cathepsin S 
attenuates angiotensin II-induced abdominal aortic 
aneurysm formation in apolipoprotein 
E-deficient mice
Cardiovasc Res 2012;96:401-106.0
58Zhao D, Hu DBarriers to translating EU and US 
CVD guidelines into practice in China
Nat Rev Cardiol2012;9(7):425-98.8
59Yang M, Zheng J, Miao Y, 
Wang Y, Cui W, Guo J, Qiu S, Han Y, 
Jia L, Li H, 
Cheng J, Du J
Serum-glucocorticoid regulated kinase 
1 regulates alternatively activated 
macrophage polarization contributing 
to angiotensin II-induced inflammation 
and cardiac fibrosis
Arterioscler Thromb Vasc Biol2012;32(7):1675-866.3
60Li Y, Zhang C, Wu 
Y, Han Y, Cui W, Jia L, Cai 
L, Cheng J, Li H, Du J
Interleukin-12p35 deletion promotes 
CD4 T-cell-dependent macrophage differentiation and 
enhances angiotensin 
II-Induced cardiac fibrosis
Arterioscler Thromb Vasc Biol2012;32(7):1662-746.3
61Zhang S, Zhang X, Yang L, 
Yan Z, Yan L, Tian J, Li X, 
Song L, Wang L, Yang 
X, Zheng R, Lau WB, Ma 
X, Liu H
Increased susceptibility to metabolic 
syndrome in adult offspring 
of angiotensin  type 1 receptor 
autoantibody-positive rats
Antioxid Redox Signal2012;17:733-438.4
63Cheng J, Wang Y, Liang 
A, Jia L, Du J
FSP-1 Silencing in Bone Marrow Cells 
Suppresses Neointima Formation in Vein Graft
Circ Res2012;110(2):230-409.4
64Ma CCurrent antithrombotic treatment 
in East Asia: some perspectives on anticoagulation 
and antiplatelet therapy
Thromb Haemost2012;107(6):1014-85
65Teng X, Song J, Zhang G, Cai 
Y, Yuan F, Du J, Tang C, Qi Y
Inhibition of endoplasmic reticulum 
stress by intermedin(1-53) protects against myocardial 
injury through a PI3 
kinase-Akt signaling pathway
J Mol Med (Berl)2011;89(12):1195-12055.2
67Li W, Bai Y, Zhang H, Tang 
R, Miao C, Sang C, 
Yin X, Dong J, Ma C
Additional ablation of complex fractionated 
atrial electrograms after pulmonary 
vein isolation in patients with 
atrial fibrillation: a meta-analysis
Circ Arrhythm Electrophysiol2011;4(2):143-1486.4
68Wu Z, Cheng W, 
Wang S, Chen Z
Pyogenic granuloma in the 
internal jugular vein
Eur Heart J2011;32(6):772-310
69Chen G, Lin S, Chen 
J, He L, Dong F, Xu J, Han S, 
Du J, Entman M, Wang Y
CXCL16 recruits bone marrow-derived 
fibroblast precursors in renal fibrosis
J Am Soc Nephrol2011;22(10):1876-869.6
70Qin Y, Shi GPCysteinyl cathepsins and mast cell proteases 
in the pathogenesis and prevention 
of cardiovascular diseases
Pharmacol Ther2011;131(3):338-3508.6
71Li S, Zhu J, Zhang W, Chen 
Y, Zhang K, Popescu LM, Ma X, 
Lau WB, Rong R, Yu X, 
Wang B, Li Y, Xiao C, Zhang&nbsp
;M, Wang S, Yu L, Chen AF, Yang 
X, Cai J
Signature microRNA expression profile 
of essential hypertension and its novel 
link to human cytomegalovirus infection
Circulation2011;124:175-8414.7
72Sun L, Qi R, Zhu 
J, Liu Y, Zheng J
Total arch replacement combined 
with stented elephant trunk implantation: a new 
"standard" therapy for 
type A dissection involving repair 
of the aortic arch?
Circulation2011;123(9): 971-7814.4
73Kang Y, Gao F, Li H, Cardinale 
J, Elks C, Zang W, Yu X, Xu 
Y, Qi J, Yang Q, Francis J
NF-kappaB in the paraventricular nucleus 
modulates neurotransmitters and contributes to 
sympathoexcitation in heart failure
Basic Res Cardiol 2011;106:1087-977.3
74Zhang Y, Kang YM, Tian 
C, Zeng Y, Jia LX, Ma X, Du 
J, Li HH
Overexpression of nrdp1 in the 
heart exacerbates Doxorubicin-induced cardiac dysfunction 
in mice
PLoS One20113.7
75Li JJ, Zhang TP, Meng 
Y, Du J, Li HH
Stability of F-box Protein Atrogin-1 
is Regulated by p38 Mitogen-activated 
Protein Kinase Pathway in 
Cardiac H9c2 Cell
Cell Physiol Biochem20113.415
76Zheng Y, Wang M, Tian 
C, Ma X, Chen H, Du J, 
and Li H.
 Osteopontin stimulates autophagy via 
integrin/CD44 and p38 MAPK signaling pathways 
in vascular smooth muscle cells
Journal of Cellular Physiology20114.2
77Qi G, Jia L, Li Y, Bian Y, Cheng 
J, Li H, Xiao C, Du J* 
Angiotensin II Infusion-Induced Inflammation, 
Monocytic Fibroblast Precursor Infiltration and Cardiac 
Fibrosis is Pressure-Dependent
Cardiovascular Toxicology20112.3
78RenJ, YangM, QiG, ZhengJ, JiaL, 
ChengJ, TianC, LiH, Lin X and Du J* 
Proinflammatory Protein CARD9 is Essential 
for Infiltration of Monocytic Fibroblast 
Precursors and Cardiac Fibrosis 
Caused by Angiotensin II Infusion
American Journal Hypertension20113.6
79Zhang Y, Zeng Y, Wang 
M, Tian C, MaX, ChenH, FangQ, JiaL, Du 
J*, and Li H*
Cardiac-specific overxpression of E3 ligase Nrdp1 
increases ischemia and reperfusion-induced cardiac injury 
Basic Res Cardiol20115.9
80Teng X, Song J Zhang G, Cai Y 
Yuan F, Du J, Tang C, Qi Y
Inhibition of Endoplasmic Reticulum 
Stress by Intermededin(1-53) Protects Against 
Myocardioal Injury Through a PI3 
kinase-Akt Signaling Pathway
J Mol Med 20114.7
81Wang Y, Zhao B, Zhang Y, 
Tang Z, Shen Q, Zhang Y, Zhang W, 
Du J, Chien S, Wang N
Krüppel-like Factor 4 is Induced 
by Rapamycin and Mediates the 
Anti-proliferative Effect of Rapamycin 
in Balloon-injured Rat Carotid Arteries
Br J Pharmacol20115.0
82Yang SW, Zhou YJ, Nie XM, 
Liu YY,Du J, Hu DY, Jia DA, 
Gao F, Hu B, Fang Z, Han 
HY, Liu XL, Yan ZX, Wang JL, Hua 
Q, Shi YJ, Li HW
BEAMIS Study Group. Effect of 
abnormal fasting plasma glucose level on 
all-cause mortality in older 
patients with acute myocardial 
infarction: results from the Beijing 
Elderly Acute Myocardial 
Infarction Study (BEAMIS)
Mayo Clin Proc20115.7
83Yang H, Zeng XJ, Wang HX, 
Zhang LK, Dong XL, Guo S, Du J, Li HH, 
Tang CS
Angiotensin IV protects against angiotensin 
II-induced cardiac injury via AT4 receptor
Peptides20112.5
84Li H, Du J, Fan Y, 
Zhang M, Liu D, Li L, Lockyer P, Kang 
E, Patterson C, Willis MS
The ubiquitin ligase Muscle Ring 
Finger-1 (MuRF1) protects against cardiac 
ischemia/reperfusion injury 
by its proteasome-dependent degradation 
of phospho-c-Jun
Am J Pathology20114.5
86ChengJ, Wang Y, Ma Y, Yang 
M, Chan T, ZhangL, Li H , and Du J*
The mechanical stress-activated serum-, 
glucocorticoid-regulated kinase 1 contributes neointima 
formation in vein grafts
Circ Res201011.8
87Liu S, Shen H, Xu M, Liu 
O, Zhao L, Liu S, Guo Z, Du J
FRP inhibits ox-LDL-induced endothelial cell&nbsp
;apoptosis through an Akt-NF-{kappa}B-Bcl-2 pathway 
and inhibits endothelial cell 
apoptosis in an apoE-knockout mouse model
Am J Physiol Endocrinol Metab20104.5
88Haudek SB, Cheng J, Du J, 
Wang Y, Hermosillo-Rodriguez J, Trial J, Taffet GE, 
Entman ML
Monocytic fibroblast precursors mediate 
fibrosis in angiotensin-II-induced cardiac hypertrophy
J Mol Cell Cardiol20105.1
89Cheng J, Truong LD, Wu X, 
Kuhl D, Lang F, Du J
Serum- and glucocorticoid-regulated 
kinase 1 is upregulated following unilateral ureteral 
obstruction causing 
epithelial-mesenchymal transition
Kidney Int2010;78(7):668-786.1
90Liu X, Dong J, Ho SY, 
Shah A, Long D, Yu R, Tang R, Hocini M, 
Haissaguerre M, Ma C
Atrial tachycardia arising adjacent 
to noncoronary aortic sinus
J Am Coll Cardiol2010;56(10):796-80412.5
91Wu X, Cheng J, Li P, Yang M, 
Qiu S, Liu P, Du J
Mechano-sensitive transcriptional factor 
Egr-1 regulates insulin-like growth factor-1 
receptor expression and contributes 
to neointima formation in vein grafts
Arterioscler Thromb Vasc Biol2010;30(3):471-4767.2
92Hu J, Du J , Zhang L, 
Pricce R, Klein J, Wang X
Muscle Specific Expression of XIAP 
Blocks Proteolysis by Inhibition of Murf-1 
in Chronicle Kidney Diseases Mice
J Am Soc Nephrol2010;21(7):1174-839.6
93Zhang L, Wang X, 
Wang H, Du J, Mitch W
Satellite Cell Dysfunction and Impaired 
IGF-1 Signaling Cause CKD-Induced Muscle Atrophy
J Am Soc Nephrol2010;21(3):419-279.6
94Cheng J, Wang Y, Ma Y, Yang M, Chan 
T, Zhang  L, Li H , and Du J
The mechanical stress-activated serum-, 
glucocorticoid-regulated kinase 1 contributes neointima 
formation in vein grafts
Circ Res2010;107(10):1265-749.4
95Hu,Z., Wang,H., Lee, I.H., Modi,S. 
Wang,X.H., Du J, and Mitch, W.E 
PTEN inhibition improves muscle regeneration 
in mice fed a high fat diet
Diabetes20107.8
96Wang, X, Zhang, L., Mitch, W.E., LeDoux, 
J.M., Hu, J., Du J*
Caspase-3 cleaves specific 19S proteasome 
regulatory subunits in skeletal muscle 
stimulating proteasome activity
J Biol Chem20104.6
97Zhang LP, Wang XH, Wang H, 
Du J, Mitch WE
Satellite Cell Dysfunction and Impaired IGF-1 
Signaling Cause CKD-Induced Muscle Atrophy
J Am Soc Nephrol20108.9
98Qin YW, Ye P, He JQ, 
Sheng L, Wang LY, Du J
 Simvastatin inhibited cardiac hypertrophy and 
fibrosis in apolipoprotein E-deficient 
mice fed a 
"Western-style diet" by increasing PPAR α 
and γ expression and reducing TC, MMP-9, 
and Cat S levels.
Acta Pharmacol Sin20102.3
99Liu O, Li JR, Gong M, 
Xu M, Du J*, Zhang HJ
Genetic analysis of six SNPs 
in candidate genes associated with high 
cross-race risk of development 
of thoracic aortic aneurysms and 
dissections in Chinese Han population.
Acta Pharmacol Sin20102.3

附件7. 科研奖励

序号项目名称项目完成单位(全部)项目完成人(全部)获奖来源获奖等级获奖时间

经桡动脉介入治疗关键技术的规范、拓展与推广安贞医院周玉杰高等学校科学研究优秀成果奖科技进步奖      (推广类)一等奖2012

中国心脑血管病流行特征转化规律、影响因素及预防策略研究与应用安贞医院赵冬中华医学科技奖三等奖2012

经桡动脉冠状动脉介入治疗技术的应用、普及与推广安贞医院周玉杰中华医学科技奖三等奖2012

国产雷帕霉素洗脱支架的研发与推广安贞医院周玉杰教育部科学技术进步奖推广类一等奖2011

中国心脑血管病流行特征转化规律、影响因素及预防策略研究与应用安贞医院赵冬教育部科学技术进步奖推广类一等奖2011

心房颤动导管消融的临床研究与推广应用安贞医院马长生国家科学技术进步奖二等奖2010

附件8. 专利目录

发明人姓名专利名称专利批准年度专利类别专利证书号
周玉杰, 申华桡、尺动脉压力定量止血器2013实用新型201120570365X
孙立忠腹主动脉覆膜支架2012实用新型ZL201120249737.9
孙立忠一种主动脉手术用支架型人工血管2011发明专利ZL 2009 2 0278320.8
孙立忠主动脉弓分支人工血管2011实用新型ZL 2009 2 0278063.8
Jinjing Zhang,Haiqing Gao,Yujie Zhou,Mobile network terminal device and 
method for monitoring electrophysiological 
data and pathological image
2011实用新型US20110273309A1
刘道志,孙毅勇,马长生,张国旺,郭俊敏,程华胜Human cavity wall three-dimensional 
measure method instrument and system
2010PCTPCT/WO/2010/105551
刘道志,孙毅勇,马长生,张国旺,郭俊敏,程华胜人体腔室内壁三维标测方法及其设备和系统2010发明专利CN101836862A
孙立忠双层机制涤纶人造血管2010发明专利ZL 2007 1 0087099.3
孙立忠术中支架假体以及输送器2010发明专利ZL 2005 1 0028616.0
孙立忠人工血管覆膜支架复合体2010实用新型ZL 2009 2 0277595.X
汤日波,马长生,董建增,刘岩华舒适、位置可调型医用固定带2010实用新型ZL201020249134.4
孙立忠一种主动脉手术用支架型人工血管2010实用新型ZL 2009 2 0278320.8
首都医科大学附属北京安贞医院QMedPics医学图像处理系统[简称:QMedPics]V1.02010计算机软件著作权2011SR009963
首都医科大学附属北京安贞医院QMedPics医学图像三维重建系统[简称:QMed3DS]V1.02010计算机软件著作权2011SR013960