心血管重塑相关疾病教育部重点实验室

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教育部重点实验室

年报

2014年报

发布时间:2015-05-07 17:09:49
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目录

一、重点实验室概况
 (一)重点实验室名称,依托单位
 (二)实验室基本情况
 二、组织结构
 三、学术团队与人才培养
 (一)进一步加强学科骨干人员的培养
 (二)重视引进国际高水平人才
 (三)加强研究生导师的培养和研究生培养
 四、心血管重塑相关疾病研究阶段性进展
 (一)心血管重塑相关疾病流行病学研究进展
 (二)心血管重塑相关疾病病理生理学机制研究进展
 1.高血压致心脏损伤重塑的研究进展
 2.血管损伤及重塑机制的研究进展
 3.心肌重构的病理生理机制研究进展
 4.自身免疫参与心血管重塑的机制研究
 (二)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究
 1.主动脉瘤易感位点筛选及早期预警、诊疗方案的建立
 2.心肌病病因学研究
 3.肺动脉高压的遗传学研究
 4. 肠道菌群与心血管重塑相关疾病研究进展
 5. 心血管疾病特异生物标志物的筛选
 (三)心血管重塑相关疾病的分子影像学研究
 1. 胎儿超声心动研究进展
 2. 无创影像学研究进展
 (四)心血管重塑相关疾病的临床转化医学研究
 1. 心血管疾病的介入治疗研究
 2. 大血管疾病的手术治疗临床转化研究
 3. 国家心血管疾病相关药物创新研究中心
 五、基础平台建设
 (一)科研用房
 (二)仪器设备
 1.实验动物平台
 2.病理生理学研究平台
 3.无创影像学平台
 4.细胞生物和分子病因学平台
 5.基因诊断平台
 六、学术交流
 (一)实验室学术委员会召开和内部交流
 (二)邀请国内外知名专家教授来实验室交流讲学
 (三)参加国内外高水平学术会议
 (四)注重研究生学术交流
 七、开放课题
 八、附录
 附录1 实验室运行管理办法
 附录2. 学术委员会名录
 附录3. 实验室PI
 附录4. 2014年立项科研项目目录(省部级以上课题)
 附录5:2014年出版论著目录
 附录6:2014年发表SCI论文
 附件7. 2014年奖项
 附件8. 2014年专利目录

一、重点实验室概况

(一)重点实验室名称,依托单位

实验室名称:心血管重塑相关疾病教育部重点实验室
 依托单位:首都医科大学

(二)实验室基本情况

血管重塑是众多心血管病的关键病理过程,可导致冠心病、心衰和主动脉瘤等常见疾病,严重危害人民健康。“心血管重塑相关疾病实验室”依托于教育部重点学科——首都医科大学心脏病学系,主体设在附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所,于2010年6月获教育部批准为北京市的省部共建教育部重点实验室,经过三年的建设,于2013年6月获教育部批准为心血管重塑相关疾病教育部重点实验室。本实验室建设的总目标是整合凝聚首都医科大学心血管临床学科与基础学科的优势资源,与国际研究机构合作,集基础-临床-流行病学-技术转化为一体,通过对重大心血管疾病的发病机制、早期预警及临床诊治进行系列研究,建立国内一流、国际先进的心血管病转化医学研究平台,最终将本实验室建设成为集科研、临床和人才培养为一体的国家级创新基地。实验室主任由教育部长江学者特聘教授杜杰博士担任,实验室设立学术委员会,主任为唐朝枢教授,学科带头人有马长生教授、孙立忠教授、张兆琪教授、赵冬教授、杨新春教授、李汇华教授、刘慧荣教授等心脏内、外科、流行病学和基础研究专家。
 本实验室的总体研究思路为:针对与心血管重塑相关的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心肌病、肺动脉高压血管病变、高血压脏器损伤、心梗后心脏重塑、慢性心衰和主动脉瘤的早期诊断、个性化治疗的关键临床问题,组织临床学科(心内科、心外科、影像科)、基础学科(病理生理学、细胞分子生物学、免疫学)、生物信息学科(流行病学、统计学)等多学科合作攻关,以现代科学研究手段研究疾病发生发展的机制,筛选出新的生物标志物和易感基因,对其进行深入机制研究,并快速转化为临床可操作的诊治的新技术和新手段(试剂盒、基因芯片和分子影像诊断方法),利用人工智能方法,模拟医学专家疾病诊治的思维过程建立临床电子诊断和教学系统,帮助临床医生做出合理诊断并进行教学和培训,最终提高我国心血管疾病诊疗水平。主要研究内容包括:(1)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究;(2)心血管重塑相关疾病的病理生理学研究;(3)心血管重塑相关疾病的无创影像学研究;(4)心血管重塑相关疾病的转化研究。特点是基础与临床紧密结合。
 本实验室所依托的首都医科大学心脏病学系现有医疗及科研专业人员342人,其中博士研究生导师26名,硕士研究生导师100名,教授54人,副教授79  人;其中88 人具有博士学位;有海外留学经历者34人,培养了大批博士后、博士研究生及硕士研究生。本实验室多名青年骨干在国外实验室从事过博士后研究,并与国外同行始终保持着稳定的科研合作关系。已经举办了多期国家级继续教育学习班,为全国和北京市培养了大量心血管学高级临床和科研人才。主办或参与组织召开了多个国际(五洲国际心血管会议、长城国际心血管会议等)、国内学术会议(心脏病学会年会、盘古心外科会议等),与国际著名科研教学单位开展了积极的学术交流及合作研究,使实验室的学术水平能够处于国际前沿。目前已经形成了一支以高水平学科带头人为先锋、以中青年为主力的科研队伍。
 本实验室总面积 3900平方米,拥有5个科技创新平台:(1)按照国际标准收集心血管重塑相关疾病患者临床资料、生物样本的临床信息样本资源平台;(2)制作并繁育血管重塑疾病模型的模式及疾病模型动物平台;(3)开放的分子病理大型仪器开放服务平台;(4)心血管重塑相关疾病早期诊断的分子及无创影像学平台;(5)研制心血管重塑相关疾病规范化诊疗教学设备的电子决策和模拟教学系统研发平台。
 本实验室的建立将逐步实现心血管疾病从治疗模式向预防模式的转变、提升我国心血管转化医学研究的国际影响和国际地位,为我国心血管疾病防治培养人才,为医疗进步作出贡献。


二、组织结构

重点实验室是一个有确定研究目标、研究领域的、有组织的科研群体,由首都医科大学主管,校内由科技处代管,挂靠在首医心脏病学系及附属安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所。
 首都医科大学设立了行政管理办公室和学术委员会从行政和学术两个方面加强对重点实验室的管理和监督;课题组是实验室的基本科研与管理单元,负责相关研究方向的规划与协调,研究项目申请与实施;实验中心是公共平台,由重点实验室统一管理,为全室提供开放性试验和计算方面的支撑服务。
 实验室组织结构示意图:

三、学术团队与人才培养

本重点实验室依托于首都医科大学心脏病学系,作为全国心肺血管专业人才培养基地,本学科拥有一批在国外有一定影响、国内享有盛名的医学专家和学术带头人,与国际心血管界保持广泛的联系。学术带头人包括长江计划特聘教授杜杰,各个课题组负责人包括赵冬、李汇华、刘慧荣、周玉杰、蔡军、于薇、何怡华、韩凌、杨娅、马长生、林阳、陈方、张宏家、魏永祥、孙立忠、马新亮、宋文超等。在这些学术带头人的引领下,已经建立起一支拥有中青年为主力的科研队伍,团队内优秀的青年科研工作者不断涌现,对外学术交流不

断加深。具体的队伍建设成果如下:
 

(一)进一步加强学科骨干人员的培养

实验室建设之初共有科研人员66名,其中博导15名,硕导30名;经过建设期,目前共有固定人员71人,其中研究人员63人,技术人员8人,博士生导师增加至24名,硕士生导师增加至40名,高级职称者43名。实验室注重加强学科骨干人员的培养,各课题组博士生导师人数分别为2--3名,科研人员稳定在10-15人,其中具有博士学位的比例超过70%;具有高级职称的比例超过70%。建设之初实验室共有教育部长江学者1名,基金委杰出青年1名,北京市卫生系统高层次领军人才2名;经过建设期这支学术队伍中涌现出多名优秀的中青年学术带头人:李汇华教授于2010年以“循环系统(心力衰竭的病理生理机制研究)”课题获得基金委杰出青年基金, 2011年被评为教育部长江学者特聘教授;2011年在原有马长生、赵冬两位教授的基础上,孙立忠、周玉杰、刘迎龙3位教授被评为北京市卫生系统高层次领军人才,聂绍平、秦彦文、张海波、何怡华等8位中青年优秀人才被评为北京市卫生系统高层次学科骨干人才;2012年千人计划引进Thomas Jefferson大学终身教授马新亮教授,“海聚工程”引进美国宾夕法尼亚大学终身教授宋文超教授。2012年蔡军教授以“高血压病”课题获得基金委优秀青年基金;蔡军、何怡华、张宏家3位教授被评为教育部新世纪优秀人才;此外,有6位青年研究人员被评为北京市科技新星。同时也注重青年研究人员的招收和引进,在建设期内共招收9名毕业于国内一流院校或国外知名院校的博士毕业生及博士后人员加入我们的研究队伍,为队伍注入了新鲜血液。打造了一支国内以优秀科学家为学术带头人、中青年科学家为骨干的研究群体,这支研究团队在杜杰教授带领下于2011年获教育部长江“创新团队”,2013年在杜杰教授的带领下,团队又成功申报建立北京市“2011协同创新中心”。

实验室高层次人才汇总


申请时目前新增
千人计划011
海聚工程044
长江学者121
杰青121
北京市卫生系统高层次领军人才253
教育部新世纪优秀人才143

实验室人才名单


       千人计划
马新亮
海聚工程杜杰、马新亮、宋文超
长江学者杜杰、李汇华
杰青杜杰、李汇华
北京市卫生系统高层次领军人才马长生、赵冬、孙立忠、周玉杰、刘迎龙
教育部新世纪优秀人才刘兴鹏、蔡军、何怡华、张宏家
基金委优秀青年蔡军、兰峰
北京市卫生系统高层次学科骨干人才聂绍平、秦彦文、蔡军、董建增、蔺洁、刘静、刘兴鹏、杨娅、张海波、王坚刚、杜昕、卢洁、何怡华
北京市科技新星刘兴鹏、张海波、蔡军、李玉琳、杨敏、张晶、王坚刚、范谦、齐玥

学术带头人名单


       姓名

性别

学位

职称

导师

职务

留学

专业

杜杰

博士

教授

博导

副所长/主任

美国

心血管病理生理学

马长生

博士

主任医师
         /教授

博导

心脏内科主任

美国

心脏内科学

孙立忠

博士

主任医师
         /教授

博导

心脏外科主任

美国

心脏外科学

魏永祥

博士

主任医师
         /教授

博导

院长

美国

耳鼻喉科学

周玉杰

博士

主任医师
         /教授

博导

副院长

美国德国

心脏内科学

陈方

博士

主任医师
         /教授

博导

副院长

 

心脏内科学

赵冬

博士

教授

博导

副所长/
         主任

美国

流行病学

李汇华

博士

教授

博导

病理教研室副主任

美国

心血管病理学

刘慧荣

博士

教授

博导

病生教研室主任

美国

心血管病理生理学

张宏家

博士

主任医师
         /教授

博导

副院长

 

心血管外科学

蔡军

博士

教授

博导

北京朝阳医院心内科副主任

美国

高血压病因学

于薇

博士

主任医师
         /教授

硕导

影像科主任

 

影像学

何怡华

博士

主任医师
         /教授

博导

超声科二部主任

 

胎儿心脏超声

韩凌

博士

主任医师
         /教授

硕导

北京复兴医院心内科主任

 

心脏内科学

杨娅

博士

主任医师
         /教授

博导

超声科一部主任

 

心血管超声

宋文超

博士

教授

博导

特聘教授

美国

心血管

兰峰

博士

教授

博导

 

美国

心血管病因

马新亮

博士

教授

博导

主任/副所长

美国

心血管

学术骨干名单

姓名

性别

学位

职称

专业特长

秦彦文

博士

研究员

心血管病理生理学

李玉琳

博士

副研究员

心血管病理生理

杨敏

博士

副研究员

心血管病理学

郭俊

博士

副研究员

心血管

王媛

博士

副研究员

蛋白质组学

蔡伦

博士

助理研究员

免疫学

邱淑兰

博士

助理研究员

分子生物学

朴春梅

博士

助理研究员

心血管病理生理

张晶

博士

助理研究员

遗传学

张江晖

博士

助理研究员

心血管

刘婷婷

硕士

研究实习员

心血管内科

郑帅

博士

助理研究员

心血管生理

刘燕

博士

助理研究员

心血管生理

刘容

博士

助理研究员

流行性病学

邓华

博士

助理研究员

分子生物学

董彦君

博士

助理研究员

遗传学

檀鑫

博士

助理研究员

心血管

李小燕

博士

助理研究员

生物信息学

张晓萍

博士

助理研究员

生理学

刘旭霞

博士

助理研究员

心血管分子病因学

刘军

学士

主管技师

心血管流行病学

李岩

硕士

助理研究员

心血管流行病学

王淼

硕士

助理研究员

心血管流行病学

齐玥

博士

助理研究员

分子生物学

解武祥

博士

助理研究员

心血管流行病学

孙佳艺

学士

实习研究员

心血管流行病学

赵帆

博士

实习研究员

心血管流行病学

郝永臣

博士

未定级

遗传流行病学

曾翔俊

博士

副教授

病理生理

王红霞

博士

副教授

病理生理

洪昭光

学士

主任医师/
         教授

心血管内科学

张维君

学士

主任医师/
         教授

心血管内科学

赵迎新

博士

主任医师/
         博士

心血管内科学

刘宇扬

学士

副主任医师

心血管内科学

史冬梅

学士

主任医师

心血管内科学

周志明

博士

副主任医师

心血管内科学

刘晓丽

博士

主任医师

心血管内科学

郭永和

硕士

主任医师

心血管内科学

彭新界

学士

副主任医师

心血管内科学

程秀琴

学士

副主任医师

心血管内科学

杨清

硕士

副主任医师

心血管内科学

李月平

硕士

副主任医师

心血管内科学

成万钧

硕士

副主任医师

心血管内科学

卜聪亚

博士

副主任医师

心血管内科学

马涵英

博士

副主任医师

心血管内科学

闫振娴

博士

副主任医师

心血管内科学

葛海龙

博士

副主任医师

心血管内科学

吴小滢

硕士

副主任医师

心血管内科学

王志坚

博士

副主任医师

心血管内科学

杨士伟

博士

副主任医师

心血管内科学

聂斌

博士

主治医师

心血管内科学

贾德安

博士

主治医师

心血管内科学

梁静

硕士

主治医师

心血管内科学

王建龙

硕士

主治医师

心血管内科学

张琳琳

硕士

主治医师

心血管内科学

杨丽霞

硕士

主治医师

心血管内科学

方哲

博士

主治医师

心血管内科学

刘巍

博士

主治医师

心血管内科学

韩红亚

博士

主治医师

心血管内科学

胡宾

博士

主治医师

心血管内科学

刘睿方

硕士

主治医师

心血管内科学

柴萌

博士

主治医师

心血管内科学

于淼

博士

住院医师

心血管内科学

马茜

博士

住院医师

心血管内科学

高霏

博士

住院医师

心血管内科学

申华

博士

住院医师

心血管内科学

杨娅

博士

主任医师

超声影像

张纯

硕士

主任医师

超声影像

吴山

本科

副主任医师

超声影像

马宁

博士

副主任医师

超声影像

李嵘娟

博士

主任医师

超声影像

张涵

硕士

住院医师

超声影像

李晓明

本科

主治医师

超声影像

牛宝荣

硕士

主治医师

超声影像

张琪

硕士

主治医师

超声影像

陈欣

硕士

副主任医师

心血管内科

骆景光

硕士

主治医师

心血管内科

朱小刚

硕士

主治医师

心血管内科

揭秉章

博士

主治医师

心血管内科

杜昕

博士

主任医师

心血管内科

喻荣辉

博士

副主任医师

心血管内科

汤日波

博士

副教授

心血管内科

白融

博士

副主任医师

心血管内科

龙德勇

博士

副主任医师

心血管内科

刘念

博士

主治医师

心血管内科

王伟

博士

主治医师

心血管内科

张苏丽

博士

讲师

心血管病理生理学

黄海霞

博士

副教授

心血管电生理学

刘愚勇

博士

副主任医师

心外科

王晓龙

硕士

副主任医师

心外科

郑铁

硕士

副主任医师

心外科

(二)重视引进国际高水平人才

本实验室重视海外高层次人才引进,积极引进国家千人计划学者马新亮教授,北京市海聚高层次人才宋文超、马新亮、杜杰,2014年引进中组部青年千人兰峰教授,为其提供优良的科研条件;邀请了多名海外高层次人员回国讲学,如克利夫兰医学中心Mukesh教授和加利福尼亚大学Yibin Wang教授,美国斯坦福大学Joseph C Wu教授等;与多个国外实验室开展科研合作,如Thomas Jefferson University马新亮教授实验室和University of Pennsylvania宋文超教授实验室等。

(三)加强研究生导师的培养和研究生培养

1.研究生导师培养

重点实验室的建立除了吸引更多优秀人才加入,同时也要注重自身人才的教育与培养,这就使得尤其要注重研究生导师的培养,督促和鼓励研究生导师以心血管转化医学研究为指导思想,以创新、多样的形式加强研究生教育。在对优秀导师培养中,注意重点选拔、重点跟踪服务支持,通过实验室的项目实施和项目扶持使其成为实验室的重点骨干。2年时间内实验室新增博士生导师9名,硕士生导师10名。

建设期前后研究生导师人数对比

 

博士生导师

硕士生导师

2013年

15

30

2014

26

42

新增人数

11

12

2. 研究生培养
重点实验室重视博士后及研究生的教育和培养,他们将成为学科发展和心血管转化医学研究的生力军,鼓励他们开展科研创新,在科研项目实施中的主导作用,以多种灵活形式开展教育和培养工作。继续加强首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所博士点建设,共培养以及在读博士后16人、博士研究生58名及硕士研究生74名。

研究生培养情况

年度

硕士

博士

博士后

 

招生人数

授予学位人数

招生人数

授予学位人数

招生人数

出站人数

2010

13

6

13

4

1

 

2011

20

9

13

8

4

 

2012

22

10

18

8

4

 

2013

19

6

14

11

7

1

2014

26

25

23

21

5

4

四、心血管重塑相关疾病研究阶段性进展

(一)心血管重塑相关疾病流行病学研究进展

赵冬教授团队紧密围绕心血管病学研究的需求重点,基于中国多省市队列研究跟踪随访20余年的心血管病研究队列,开展了一系列心血管病流行病学、病因学和生物信息学研究,探索了动脉粥样硬化及心血管病危险因素发生发展的相关机制,为早期识别心血管病高危个体、有效遏制动脉粥样硬化的进展、早期预防心血管病提供新证据和新手段;通过链接临床常规信息数据平台和外部环境数据库探讨环境因素对心血管疾病的影响,为研究生态环境对人类健康与疾病影响及其作用机理提供科学依据;建立了中国人心血管病终生发病风险的预测模型,为指导临床干预措施提供新的实践工具,为中国临床指南的制定提供依据。具体研究进展如下:
 (1)探索血脂异常相关危险因素的影响因素和及其致动脉粥样硬化的相关机制,为疾病早期预防提供依据
 (A)胆固醇合成吸收代谢对他汀降胆固醇疗效具有指导意义:国内外指南均将他汀药物作为血脂异常治疗及心血管病预防的核心策略。然而在临床实践中,许多患者应用常规甚至较大剂量他汀药物治疗后,血胆固醇降低不明显或难以达标。而可能的原因为:人体血循环中胆固醇主要来源于机体自身合成与肠道吸收和再吸收。临床上采用他汀药物和选择性胆固醇吸收抑制剂的联合治疗为有效降低胆固醇水平提供了新手段。然而对临床医生来说,如何能在治疗前了解个体的胆固醇合成和吸收状态,有针对性地选择他汀单药治疗或联合治疗是至关重要的。为探索胆固醇的合成/吸收状态是否影响他汀药物的降胆固醇作用及可否预测他汀药物降胆固醇疗效,我们设计了一个为期4周,开放性的前后对照临床试验研究。该项研究对306例初次使用他汀药物的冠心病高危患者,采用20mg/d的阿托伐他汀治疗4周,观察治疗前后胆固醇的合成和吸收标记物、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平和变化。研究首次报告了我国冠心病高危患者服用他汀药物治疗后血脂变化呈现明显个体差异,从多个角度论证了治疗前胆固醇合成/吸收状态对他汀药物降胆固醇效果具有联合作用,并可预测他汀疗效。本研究结果对有针对性地选择降脂药,实现个体化治疗,促进血脂治疗达标,并有效降低心血管病发病危险具有重要指导意义。该研究发表于国际血脂权威杂志Journal of Lipid Research2013, 54:3189-97.。同时《中华内科杂志》特为该研究发表了一篇评论。

(B)脂蛋白相关磷脂酶A2升高可促进亚临床动脉粥样硬化进展的风险脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年关注的一种炎症细胞分泌的酶。基础研究显示Lp-PLA2参与动脉粥样硬化过程,国外研究显示Lp-PLA2可增加心血管病临床事件的危险,但Lp-PLA2是否在临床事件发生前的早期就开始影响动脉粥样硬化的进展还待研究本研究。为此,我们采用前瞻性队列研究的方法,在较大样本的汉族人群中获得了我国汉族人群Lp-PLA2活性和浓度的人群分布特征,并探讨了基线的Lp-PLA2活性和浓度水平与未来5年中亚临床动脉粥样硬化发生发展的关系。研究首次在基线无心血管病的一般人群中发现随着血浆Lp-PLA2活性的增加,男性颈动脉斑块的进展率、颈动脉内膜中层厚度最大值均增加,且趋势检验达到统计学意义,但在女性中趋势性检验无统计学意义。调整其他因素的影响后,血浆Lp-PLA2活性仍是男性颈动脉粥样硬化进展的独立危险因素。未见Lp-PLA2浓度对颈动脉粥样硬化的患病或进展有独立作用。本研究结果将有助于进一步阐明Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系,对Lp-PLA2活性抑制剂类药物将来的市场预测和目标人群定位提供了重要依据。该研究发表在Journal of Atherosclerosis  and Thrombosis2014;21(6):532-42.

(C)核磁共振技术检测的高密度脂蛋白颗粒对动脉粥样硬化进展的影响高密度脂蛋白(HDL)是血液中密度最高、颗粒最小的脂蛋白,也是心血管病的残余危险因素之一。但目前以HDL为靶点来降低心血管疾病残余风险的几项大型随机对照药物临床试验显示,升高HDL胆固醇并不能减缓冠状动脉粥样硬化程度、降低心血管病事件发生率。为此,我们采用前瞻性队列研究,在国际上首次报告了负载胆固醇的HDL颗粒可以预测动脉粥样硬化病变进展的风险,即使在HDL携带的胆固醇水平升高的情况下。研究结果从一定程度上解释了目前以升高HDL携带的胆固醇为干预措施来降低心血管疾病残余风险的大型随机对照药物临床试验不能减缓冠状动脉粥样硬化程度、降低心血管病事件发生率的原因。这一研究对今后有针对性地寻找新的HDL相关干预靶点、早期预防心血管病发生具有重要指导价值。该研究发表在全球心血管领域排名第一,影响因子最高的学术期刊——美国心脏病学学院杂志(Journal of the American  College of Cardiology, JACC),美国心脏病学学院杂志还为该研究发表同期的编者按。

(D)极低密度脂蛋白受体mRNA表达水平对极低密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化关系的修饰作用我国人群血脂异常以甘油三酯(TG)升高为特征。高TG导致富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)升高。VLDL是低密度脂蛋白(LDL)的前体,其携带的胆固醇(VLDL-C)是独立于LDL-C的心血管病危险因素。了解VLDL代谢途径对动脉粥样硬化的影响对于我国人群的心血管疾病防治有重要意义。基础研究显示VLDL-C参与动脉粥样硬化的病理生理过程。VLDL受体(VLDLR)是介导VLDL-C进入巨噬细胞并导致泡沫细胞形成的途径之一。但VLDLR表达水平是否与VLDL-C和动脉粥样硬化的关系存在关联还缺少人群研究的验证。因此我们以既往建立的中国多省市队列研究为基础,分析人群外周血VLDLR mRNA表达水平与血浆VLDL-C和颈动脉粥样硬化关系的关联。研究发现在外周血VLDLR mRNA表达位于低水平时,VLDL-C水平与动脉斑块患病风险显著相关,且随着VLDL-C水平的升高,动脉斑块患病风险增加;而在VLDLR mRNA表达位于高水平时,VLDL-C水平增加与颈动脉斑块患病风险升高无关。即使VLDL-C位于低水平,人群的动脉斑块患病危险也较VLDLR mRNA表达低水平时增加。本研究的结果提示人群的VLDLR mRNA表达水平可影响VLDL-C水平与动脉粥样硬化的关系。即使VLDL-C低水平的个体,如果VLDLR mRNA表达水平升高同样需要引起重视。VLDLR水平升高可能是我国人群心血管疾病防治的一个潜在干预靶点。

(2)探索高血压相关危险因素的影响因素和及其致动脉粥样硬化的相关机制,为疾病早期预防提供依据
 (A)危险因素变化程度对动脉粥样硬化进展速率的影响颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的窗口,已被证实可预测未来心血管疾病的发生。血压是颈动脉粥样硬化进展的主要危险因素,然而长期的血压变化是否影响动脉粥样硬化进展目前尚不清楚。随着社会经济的发展,中国人群心血管疾病危险因素水平显著上升,传统的队列研究只分析了基线危险因素水平与未来结局之间的关系,并没有考虑随访期间危险因素变化对结局的影响。因此,本研究利用队列研究分析5年血压的变化是否与颈动脉粥样硬化进展独立相关。研究结果显示,在调整基线年龄、收缩压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、颈动脉内中膜厚度和吸烟后,5年间收缩压变化值与新发斑块显著相关(OR=1.01,95%置信区间:1.01-1.02,P=0.029)。多因素线性回归模型结果显示,5年间收缩压变化值与新发斑块总面积显著相关,随着收缩压变化值的增大,斑块总面积也增大(标准化回归系数=0.071,P=0.014)。本研究的结果证实动脉粥样硬化的发生发展并不是在发生高血压之后,而是与收缩压的进展同步进行的,这也强调了预防血压紧张的重要性。该研究发表在Hypertension Research2014; 37: 960–965)。Hypertension Research同期刊登了意大利学者Cesare Cuspidi等对本研究的评述,认为本研究证实了收缩压进展在动脉粥样硬化进展过程中扮演这重要角色,这也提示预防和治疗收缩压是预防血管损伤的重要人群预防策略。

(B)高通量色谱-质谱联用法检测的小分子代谢物对高血压发生风险的影响高血压是心脑血管疾病的重要危险因素之一。早期识别高血压高危人群并采取相应防治措施,将有助于控制高血压带来的沉重疾病负担。高血压属于代谢性的疾病,目前发病机制尚不明确。代谢组学方法能够同时检测体内多种小分子代谢物水平,有助于发现高血压早期小分子代谢改变,为高血压高危人群的识别提供依据。本研究在巢式病例对照人群中,利用代谢组学方法探索与高血压发生相关的小分子代谢物。研究共鉴别出241种小分子代谢物,其中26种代谢物基线水平在高血压组和对照组存在差别。在调整传统危险因素之后,16种代谢物与高血压发生风险存在显著关联。氨基酸水平(包括两种必须氨基酸,苏氨酸和苯丙氨酸)与高血压发生风险负相关。来苏糖为肠道微生物发酵产物,血清较高的来苏糖水平与高血压发生风险升高显著相关。本研究发现了多个小分子代谢物与高血压发生风险相关。研究结果表明氨基酸和肠道细菌代谢可能在高血压发生过程中起重要作用。

(C)膳食盐摄入量对血压调节的影响血压是中国人群最重要的可以改变的心血管病危险因素之一。降低盐摄入量可能是一个有效的降低与血压水平升高相关疾病负担、可进行全人群推广的方法。目前减盐活动已经在中国全国推广开来,但在中国人群中盐摄入量降低对血压的影响尚未得到很好的总结。本研究对中国人群中盐摄入量变化对血压的影响,以及减盐策略的干预效果进行了系统的Meta分析。我们通过汇总5个研究3153 名研究对象数据发现,在高血压人群中盐(氯化钠)摄入量每降低1g,收缩压平均可以降低0.94mmHg,舒张压降低0.62mmHg。而在正常血压人群中,盐摄入量每降低1g,收缩压可以平均降低0.55mmHg,舒张压降低0.28mmHg。在评估减盐策略中盐勺使用对血压影响的4个研究共3715 例研究人群数据发现,盐勺使用可以使盐摄入量平均降低1.46g。而在评估减盐策略中替代盐使用对血压影响的4研究中发现,替代盐的使用可以使高血压患者的收缩压水平下降4.2mmHg,使混有高血压者的社区人群的收缩压水平平均下降2.31mmHg,研究发现替代盐可以使舒张压水平下降,但降幅未达到统计学差异。本研究不仅仅是汇总了中国人群中盐摄入量变化对血压的影响以及各项减盐策略的干预效果,为相关卫生政策的制定提供了数据;更重要的是本研究发现了目前国内外减盐相关研究在研究设计及执行过程中普遍存在的局限性,将为未来的减盐相关研究开展提供指导。该研究及研究者还被美国心脏病学协会在2014年举办的科学年会中被评为“Early Career poster winner”,并在circulation增刊上发表,另外,在会议期间该研究结果还被作为会议头条进行报道。

3)探讨环境因素对心血管疾病的影响,为研究生态环境对人类健康与疾病的作用机理提供科学依据
   (A)环境污染程度对心血管疾病发病风险的影响欧美的既往研究显示空气中PM2.5浓度与心血管疾病住院率和死亡率显著相关。然而,由于欧美国家PM2.5浓度较低,变化范围较窄,无法进行两者间的剂量反应关系研究。在中国,既往的PM2.5与心血管疾病相关的研究结局都是死亡率,缺乏PM2.5与心血管疾病发病率之间的关联性研究。因此,为了解决这两个研究问题,我们利用全北京市2010-2012年的缺血性心脏病(IHD)发病和死亡数据分析大气PM2.5浓度之间的剂量反应关系。研究结果显示在调整大气温度、露点温度、日历时间和星期效应后,PM2.5浓度每增加10微克/立方米,北京市IHD发病率增加0.27%,死亡率增加0.25%。大气PM2.5浓度与IHD之间的剂量反应关系曲线显示,在低浓度的时候,发病率和死亡率上升速度更快,在高浓度时上升速度变缓。2010-2012年间,由于PM2.5浓度未达到WHO标准而导致的超额发病例数为7703例,导致的超额死亡人数为1475人。本研究的结果证实了PM2.5浓度与IHD发病率和死亡率之间的关系,更进一步分析了两者之间的剂量反应关系。我们的研究提示,政府在制定PM2.5标准时,应该越低越好,因为并没有一个安全浓度;另外,PM2.5对心血管疾病的危害并没有一个阈值,污染越严重,发病率和死亡率越高,这点对发展中国家尤为重要。本研究发表在Heart杂志 (2014,  doi:10.1136/heartjnl-2014-306165.)。Heart杂志同时刊登了本领域权威专家美国学者C Arden Pope III对本文的评述,认为本研究非常重要,为PM2.5与心血管疾病这个研究领域提供了重要证据。

(4)建立国人心血管病终生发病风险的预测模型,为指导临床干预措施提供依据
     (A)国人心血管病终生发病风险的预测心血管疾病是造成中国人群早死的主要原因。心血管病的发生是多种危险因素综合作用的结果。根据各种危险因素来综合评估个体发生心血管病的绝对危险,以便对处于不同危险等级的人群进行不同力度的干预是当前心血管病防治的共识。然而目前被心血管病防治指南所采用并用于指导临床实践的10年心血管病发病风险预测模型不适用于年轻个体,很容易使年轻个体忽略对心血管病的重视和生活方式的改进,不利于心血管病的早期预防。心血管病终生风险评估方法可以评估被观察个体整个生命周期发生心血管病的风险。国外已有多部心血管病预防指南提出心血管病终生风险应作为10年心血管病风险评估的补充。基于中国多省市队列研究,本研究评估了中国人群心血管病终生风险。研究结果显示,若个体能够将所有危险因素均保持在理想水平,其整个生命过程发生心血管病的风险就可以保持在极低水平,甚至完全克服年龄因素导致的心血管病风险增加;然而,如果个体的各个主要危险因素水平轻微升高,即使还处于正常范围,其心血管病终生风险也已经远高于所有危险因素均为理想水平者,由此产生的心血管病风险的差距用10年的观察时间可能还不能发现,随着时间的进一步延长,差距才逐渐加大。而具有两种以上明显升高的危险因素的人群中,超过半数在一生中会发生心肌梗死或脑卒中。国人心血管病终生风险评价方法的建立将为心血管病的早期预防和危险因素的早期干预提供了依据。本研究将为我国建立新的心血管病长期风险评价工具提供依据。本研究发表在Eur  J Prev Cardiol杂志(2014. doi: 2047487313516563  [pii]10.1177/2047487313516563

     

(二)心血管重塑相关疾病病理生理学机制研究进

1.高血压致心脏损伤重塑的研究进展

炎症微环境在高血压致纤维化中起重要作用。杜杰课题组针对高血压条件下炎症微环境是启动、形成的、炎症细胞间相互作用进而参与纤维化进行系列研究,发现:

(1)高血压激活CD11B+Gr1+细胞分泌S100a8/S100a9(图A-C), S100a8/ S100a9通过RAGE受体激活单核细胞和心脏成纤维细胞分泌多种趋化因子,启动炎症反应。

(2)给予S100a9中和抗体能抑制心脏炎症反应和纤维化(图A-D),2014年发表在《Hypertension》。
课题组使用AngII灌注导致高血压和心脏管周纤维化重塑,使用microarray在心脏中发现S100a8/a9的表达升高最为明显,并定位于浸润的CD11b+Gr1+的中性粒细胞中。S100a8/a9的受体RAGE高表达在成纤维细胞中,使用重组的S100a8/a9蛋白刺激成纤维细胞,通过microarray和bio-plex检测发现趋化因子表达增高和NF-kB活化。给予S100a8/a9中和抗体可以抑制AngII灌注引起的纤维化重塑。(论文发表在2014年Hypertension)Hypertension杂志配发述评,称以中性粒细胞为靶点,将可能成为治疗高血压导致心脏重塑的新策略。

(3)高血压激活补体系统,血清中补体C5a增加(图A-B),C5a通过单核巨噬细胞表面C5aR上调黏附分子和趋化因子表达,促进单核巨噬细胞向心脏中的浸润(图C-D);2014年发表在《ATVB.》
课题组高血压病人血浆中补体系统活化所产生的过敏毒素C5a水平升高。利用Ang  II灌注复制高血压心脏管周纤维化小鼠模型,同样检测到血浆C5a的升高;使用C5aR基因缺失小鼠和C5中和抗体均可以抑制高血压心脏管周纤维化和炎症;发现C5a受体表达于骨髓来源的单核细胞,可以促进单核细胞粘附分子表达,进而促进单核细胞浸润到心脏,介导炎症反应,促进管周纤维化的发生。(工作发表在Arterioscler  Thromb Vasc Biol. 2014;34(6):1240-8)

(4)特异性C5aR拮抗剂和C5a中和抗体抑制心脏纤维化和心肌肥厚(图A-B);2014年发表在《American Journal of Hypertension》

(5)高血压活化CD8T细胞,CD8细胞以直接接触方式促进巨噬细胞分泌MCP-1,加剧心脏巨噬细胞浸润(图A-B);CD8T细胞通过IFN-gamma受体信号通路,而不是TCR信号通路介导MCP-1产生(图C-D); 2014年发表在《Journal of  Hypertension》。

6)高血压介导IL-17升高,γδT细胞而非传统的CD4T细胞是IL-17分泌的细胞来源(图A-C)。

(7)单核细胞分泌IL-1β 促进γδT 分泌IL-17(图A-B)。

(8)敲除γδT细胞抑制AngII介导的急性和慢性心脏纤维化(图A-B),2014年发表在《Hypertension》。
AngII灌注造成了心脏中IL-17A的表达增加,并且IL-17A+CD3+细胞浸润呈时间依赖方式。我们发现IL-17A主要表达在浸润的γδT细胞。γδT细胞敲减或使用抗γδT中和抗体可以抑制IL-17A的产生。γδT产生IL-17A依赖于单核细胞分泌的IL-1β,但是不依赖于成纤维细胞分泌的IL-6和TGFβ。IL-17A可以通过促进IL-6的产生促进肌成纤维细胞的分化。IL-17A敲除可以抑制AngII灌注所导致的炎症细胞浸润、促炎性和促纤维化因子的表达以及管周纤维化。发表于Hypertension.  2014 Aug;64(2):305-14。Hypertension杂志配发述评。

9)研究自噬在高血压诱导的管周纤维化中的作用。
高血压自噬相关基因ATG5表达升高。ATG5敲低导致巨噬细胞中线粒体自噬障碍(图A-B);ROS产生增加,激活NF-kb转录途径,激活炎症反应,加剧高血压导致的心脏损伤和纤维化(图C-D),2014年发表在《Free  Radical Biology and Medicine》。

(10)脂联素通过AMPK调节巨噬细胞自噬,抑制炎症反应发生(图A-C),抑制高血压心脏损伤和心肌重塑(图D),2014年发表在《Endocrinology》。

(11)高血压促进炎症因子IL-1β和TNF-α表达。利用人源重组TNFR2-Fc-IL-1ra 阻断IL-1β和TNF-α,抑制内皮细胞活化、NF-KB信号通路活化和单核细胞浸润,减轻心脏纤维化, 2014年发表在《Endocrinology》。

2.血管损伤及重塑机制的研究进展

冠心病是全球死亡率最高的疾病之一,近年来在我国的发病率逐年升高,随着介入治疗的广泛开展和冠状动脉旁路移植手术的实施,有效地解决了多种复杂和危重类型冠心病,但之后病变部位血管再狭窄的发生成为困扰临床的又一问题。我们的研究以炎症反应为核心,以静脉-动脉移植及导丝拉伤造成血管损伤为基础,进行了系列的研究,主要阐明了: 1)血管损伤及新生内膜重塑是一个T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等参与的炎症反应过程;2)T淋巴细胞、血小板细胞、巨噬细胞对于血管管壁细胞的增殖分化及细胞外基质的生成与降解的作用。我们的研究为血管损伤后重塑,尤其是新生内膜形成的机制和治疗提供理论和实验基础。

我们的另一个研究方向为大血管病变主动脉瘤的发病机制。主动脉瘤因其起病隐匿,易发生瘤体破裂,具有极高的死亡率。我们的研究集中于炎症在在血管外基质降解及主动脉瘤发生中的作用。
 主要进展如下:
 1)利用小鼠下腔静脉移植到颈总动脉建立静脉-动脉移植模型,研究移植静脉血管重塑的机制。
 A)阐明Cathepsins S在移植静脉新生内膜增厚过程中的作用和机制
 Cathepsins S 是一种被分泌到细胞外可以降解弹性蛋白和胶原的酶类,参与动脉粥样硬化等多种疾病过程。在移植静脉新生内膜增生的过程中弹性蛋白的降解发挥了重要作用,但是cathepsin  S是否参与了移植静脉中弹性蛋白的降解及其机制还不清楚。我们发现静脉移植可以诱导cathepsin家族蛋白的表达,尤其以cathepsin  S的表达最高,利用cathepsin S基因敲除小鼠观察到无论将野生型还是cathepsin  S敲除的小鼠静脉移植入cathepsin S敲除鼠中,都可以明显抑制移植静脉新生内膜形成和巨噬细胞浸润,这主要是通过抑制了cathepsin  S对弹性蛋白降解,从而阻止了巨噬细胞穿越弹力板浸润到血管壁中所造成的,揭示了cathepsin S在移植静脉血管重塑中的作用Cardiovasc Res. 2014;101(3):454-63.

B)研究了IL1/IL18介导的炎症小体活化在移植静脉重塑中的作用
在移植静脉重塑中细胞因子IL-1β和IL-18发挥了重要作用,但具体机制不清楚。我们的研究发现移植静脉中IL-1β和IL-18高表达,移植静脉中存在平滑肌坏死和炎症小体活化,使用IL1R和IL18的拮抗剂IL-1ra-Fc-IL-18bp可以抑制坏死细胞诱导的巨噬细胞中炎症小体活化。巨噬细胞被坏死平滑肌细胞激活后刺激平滑肌细胞可以激活细胞生长相关的信号通路,并产生PDGF-bb,而使用IL-1ra-Fc-IL-18bp可以抑制以上信号,移植平滑肌细胞增殖,并最终抑制移植静脉重塑。(工作发表在Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014)。

C)首次发现CARD9介导了坏死平滑肌的促炎性作用,促进了移植静脉新生内膜增厚
在静脉移植中,由于移植的静脉血管暴露于动脉血循环中,主要受到机械张力的作用,诱导平滑肌细胞的早期凋亡和后期增殖,从而引起移植静脉的狭窄和闭塞。CARD9在巨噬细胞和树突状细胞中介导固有免疫。我们发现在移植静脉的巨噬细胞中存在CARD9的高表达,并且移植静脉中存在平滑肌细胞坏死,坏死的平滑肌细胞可以激活巨噬细胞中NF-κB通路,从而介导炎症因子的表达,CARD9敲除后可以抑制NF-κB的激活,抑制平滑肌细胞的迁移,抑制移植静脉新生内膜的形成。

(D)发现p53/IGF1R信号介导了移植静脉平滑肌细胞早期凋亡
静脉移植入动脉后由于血流及血管牵张力的改变会发生以早期平滑肌细胞凋亡为特征的血管重塑,这对静脉血管的动脉化及移植术的预后至关重要。我们发现在静脉移植术后12小时,植入静脉血管的平滑肌细胞即发生凋亡,检测到凋亡平滑肌细胞中p53蛋白表达升高,随后p53介导了机械牵张诱导的静脉平滑肌细胞凋亡。在植入静脉血管中p53与IGF-1R的表达水平呈负相关,在平滑肌细胞中过表达p53可以降低牵张所诱导的IGF-1R表达。我们发现在植入静脉的凋亡平滑肌细胞中IGF-1R的表达水平降低,而增加IGF-1R的表达则可以抑制机械牵张所造成的平滑肌细胞凋亡,因而IGF-1R的下调是移植静脉中机械牵张造成平滑肌细胞凋亡的可能机制。

(2) 利用小鼠股动脉导丝损伤模型,研究动脉损伤后新生内膜形成的机制。
 C3a受体敲除抑制了动脉损伤后新生内膜形成
在导丝损伤的股动脉血管中,补体C3a受体(C3aR)的表达升高,主要定位于巨噬细胞细胞。敲除C3aR抑制了动脉损伤后新生内膜的形成。进而发现C3a敲除改善了损伤血管的再内皮化。在体C3aR敲除后明显降低了血浆中IL-6的水平,同样巨噬细胞中C3aR敲除也明显减少了C3a刺激的IL-6表达。而IL-6敲除小鼠与野生型相比减轻了新生内膜增厚,提示C3a通过IL-6促进了动脉损伤后新生内膜形成。

3.心肌重构的病理生理机制研究进展

李汇华教授团队主要研究成果如下:
 1Ang II激活DC成熟:发现Ang II 主要通过IκBα/NF-κB和MKP-1 /ERK1/2和STAT1信号通路,促进DCs的成熟和激活;
 2TLR2参与心脏纤维化:发现在Ang II诱导的炎症反应中,TLR-2可以通过TGF/Smad2/3信号通过促进巨噬细胞诱导成纤维母细胞转分化和激活,导致心脏纤维化的发生。明确了DCs、TLR2、12/15-LOX促进心肌肥厚、心肌纤维化和炎症反应的病理生理机制;
 3)脂氧合酶促进高血压和缺血性心肌病发生的分子机制:12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)是LOXs家族成员,是花生四烯酸代谢途径的关键酶之一。发现Ang  II处理可明显上调血管和心脏中12/15-LOX的表达;但是应用黄芩素(baicalein)抑制12/15-LOX活性后可明显减轻Ang II诱导的炎症反应、血管壁增厚、血压升高及心脏纤维化。也可保护I/R诱导的心肌损伤。其主要机制是通过调控 AKT/mTOR, ERK1/2, NF-κB和 calcineurin信号通路发挥作用。
 4AGGF1 保护心肌缺血再灌注损伤的分子机制:AGGF1可通过促进血管新生,进而保护I/R引起的心肌梗死。

4.自身免疫参与心血管重塑的机制研究

刘慧荣课题组研究方向:自身免疫与代谢性心血管疾病易感性研究,工作进展如下:
 1)衰老研究工作进展:
 证实了硝化应激和促凋亡蛋白Omi/HtrA2在衰老心肌缺血/再灌注损伤增加中的作用,并且通过抑制以上两条途径可以减轻损伤程度,缓解阻力血管舒张功能障碍,从而为临床上治疗缺血性心脏病提供新的理论基础和可能的防治靶点。主要发现如下:1.  硫氧还蛋白还原酶的硝基化加重了衰老大鼠心肌缺血/再灌注损伤;2.   衰老心脏表达增加的  Omi/HtrA2 通过促心肌细胞凋亡加重衰老大鼠心肌缺血/再灌注损伤;3.  心脏特异性过表达 Omi/HtrA2 导致心脏功能不全;  4.    过表达  Omi/HtrA2 诱导 H9c2 心肌细胞自噬的作用;  5. 过氧亚硝基在衰老大鼠内皮内皮依赖性舒张功能障碍中的作用。
 2AT1-AA研究工作进展:
 血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体(AT1-AA)阳性的孕鼠,其怀孕期间通过胎盘影响着子鼠,可使子鼠成年后患代谢综合征的几率增加。AT1-AA阳性孕鼠后代给予未加任何饮食干预的正常饮食,中年时出现胰岛素抵抗倾向。高糖饮食作为一种危险因素短期喂养两组后代鼠,AT1-AA阳性孕鼠后代出现了代谢综合征表现,而对照组正常。轻度的高盐饮食干预AT1-AA 阳性孕鼠后代在体心功能和血压虽然均正常,但其离体胸主动脉血管环收缩和舒张反应均下降。
 3β1-AA研究进展:
 β1-肾上腺素受体自身抗体(β1-AA)可直接导致大鼠血糖稳态失衡,破坏胰岛细胞结构。
 β1-AA阳性的主动免疫大鼠模型常常发生皮肤溃烂,且空腹血糖明显升高。检测糖尿病患者血清β1-AA,发现β1-AA水平和血糖水平指标如糖化血红蛋白(HBA1c)、糖化血清蛋白(GSP)均呈正相关,同时也发现,该抗体和2h胰岛素与空腹胰岛素比值呈负相关,提示β1-AA与糖尿病患者高血糖状态以及胰岛功能损伤可能有一定关系。
 本课题组2014年发表SCI文章5篇,发表于Cardiovasc Toxicol.  2014; Sci China Life Sci. 2014; Plos One. 2014; Epub. 2014.杂志上。

(二)心血管重塑相关疾病的分子病因学研究

1.主动脉瘤易感位点筛选及早期预警、诊疗方案的建立

1)主动脉瘤资源库的建立
 杜杰教授团队建立了高质量的我国主动脉瘤患者的生物资源库。运用二维码低温标签制作系统制作样本标签,运用冻存管理系统对样本进行管理,选择符合国际上公认的规范和标准的RuRoFreezerPro样本信息管理软件对样本进行管理。

二维码低温标签制作系统冻存管理系统

RuRoFreezerPro样本信息管理软件

2)主动脉瘤易感基因的筛选
建立了高通量测序平台,包括illuminaHiseq  2000高通量测序仪、Miseq高通量测序仪、GS Junior高通量测序仪、OpenArray实时定量PCR系统等(图4)。运用外显子定点捕获方法对159例主动脉瘤患者进行全外显子测序,测序及分析流程见图5。应用生物信息学分析的方法,找到主动脉瘤的已知致病基因的新突变位点和新的致病基因,例如FBN1基因上有27个突变位点,其中17个为我们新发现的位点。对其中某些突变位点进行3D结构分析,发现这些突变位点不仅影响了蛋白结构,也影响了蛋白功能。下一步拟进行功能学研究。

FBN1致病位点及保守性分析及突变位点3D结构分析

3)以病理学、动物模型、无创影像学、流行病学为基础,利用生物信息学发现主动脉瘤分子病因学
 A)基于美国Charpenitier  E等人2013年发表于Nature的最新技术,如下图,快速建立人源化小鼠,携带人类突变基因的系统快速建立。

基于CRISPR-Cas的基因编辑系统(引自Nature.  2013;495(7439):50-1

B)建立了腹主动脉瘤模型和主动脉夹层模型

腹主动脉瘤模型主动脉夹层模型


采用化学药物诱导成功建立主动脉夹层模型

补体因子Factor H mutation 促进了主动脉夹层的形成

C)利用小动物超声对腹主动脉瘤做出无创诊断,如下图:

4)建立主动脉瘤分子分型、早期诊断、早期预警及早期干预体系
 利用Bioplex系统,可以对50种以上的人类炎性因子、30种以上的小鼠炎性因子、9种大鼠炎性因子进行检测(下图)。

Bioplex系统可检测的炎性因子种类

2.心肌病病因学研究

心肌病是一种原因不明的心肌疾病,它不包括病因明确的或继发于全身疾病的特异性心肌病。心肌病可分为三种:扩张型心肌病(DCM),肥厚型心肌病(HCM)和限制性心肌病(RCM)。其中以HCM和DCM较为常见。HCM患者常有严重症状,易发生房性、室性心率失常以及猝死。DCM临床表现为进行性心力衰竭(心衰)、左室收缩功能下降、室性及室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞及猝死,并可发生在病程中任何阶段的疾病,对家庭和社会造成严重的负担,是心衰的第三大病因及心脏移植最常见原因。对HCM和DCM传统的诊断方法只能在心肌出现不可逆病理改变之后才能做出诊断,且不能预测猝死发生的危险性,因此若能在此前对预后做出判断,并对高危患者进行干预,意义十分重大,基因突变的研究使这成为可能。
 心肌病的发病原因至今未明。DCM的分子遗传学研究成果有家族史的约占20%~35%,已报道的30多个DCM的致病基因主要是由心肌结构蛋白突变。50%的HCM患者有遗传倾向,散发病例逐年增多,现已报道的与该疾病有关的致病基因主要为10多个心脏肌小节基因,总计有几百个突变位点。但目前这些资料均来自国外,中国的HCM或DCM的遗传学基础目前还不清楚,有关中国人群的心肌病的基因分布及基因突变数据库目前尚未作系统研究。勾划我国心肌病的致病基因分布情况,探询基因型与表现型的关系,对病人进行早期的危险分层,早期预防,改善生存质量及延长患者的寿命意义重大。
 课题组已开展心肌病致病基因的初步研究工作。已收集国人HCM样本150余例和DCM样本100余例,建立了中国汉族人群HCM和DCM遗传样本库平台,收集了患者的临床资料,包括体检、心电图、超声心动图检查。已经建立基因诊断的基因捕获测序试剂盒,并采用此技术,对收集到的心肌病样本的目标区域进行个体化捕获测序,对其目标序列进行生物信息学分析。目前已为多个肥厚型心肌病家系确定了个体化的致病基因,从基因水平进行了确诊,同时对已知致病基因在中国汉族HCM人群的分布情况进行了全面的估价。对于未找到致病突变的家系,课题组采用了全外显子捕获测序技术,去寻找国人心肌病的新的致病基因,并去了解新致病基因与国人心肌病发生发展的关系。
 前期工作利用实验室设计的捕获试剂盒对117个肥厚型心肌病患者,进行了目标区域捕获测序。对22个已知致病基因进行数据分析后,共发现21个已知致病突变,同时,为多个肥厚型心肌病的家系作出了基因诊断。在未发现已知致病突变的样本中,经过数据库的过滤,位点致病性分析,最终发现28个新致病,这些新致病突变将进行遗传学和功能学的验证,明确这些致病突变的作用机制。


分子遗传学研究表明,大约70%的HCM病例是由编码肌节组成蛋白基因的突变引起的。但是这些肌节蛋白突变导致心肌肥大和心律失常的机制还不清楚。早期的HCM研究采用了生物化学和生理学方法,对HCM病人的骨骼肌细胞或转基因动物的心肌细胞进行了分析,结果提示这些突变降低了肌细胞的收缩能力并产生代偿性的肥厚。最近,几个重要的研究采用表达MYH6 R403Q突变的转基因小鼠,发现心肌细胞的收缩力增强并且伴随有更高的能量消耗,是HCM产生的主要原因1-2。由于没有理想的研究模型,这些相互矛盾的结果导致HCM的发生机理存在非常多的争议。产生这一问题的主要原因,是大多数已知的心血管疾病相关的分子信号通路,都是通过非人类过表达系统或者转人基因动物模型获取的,其中最主要的是转基因小鼠。然而,人鼠基因组之间存在着显着的差异,尤其是人类具有很多的独有的调控因子,因此小鼠模型有很大的局限性。另一个主要的问题是不同种属心肌细胞,乃至心脏之间的电生理学特性之间存在很大差异,很多人类特有的心脏生理异常无法在动物模型中研究。例如,静息状态下小鼠的心率是人的8倍以上,他们对运动和心率失常的生理反应也有很大差异。以HCM研究为例,人心室肌主要表达MYH7,而小鼠主要表达MYH6由于人类HCM已知突变一半左右发生在MYH7,小鼠HCM模型对于此类突变并不适用。因此,我们需要一个人源的心肌细胞模型来研究HCM的发生机制。
兰峰教授研究主要基于在心血管疾病机制的研究,延续了所采用的经典心脏生理学分析技术,并增添了目前最新的细胞分化培养技术和高通量测序技术,大大加强了原有HCM研究的创新性。对于本研究中所采用的几个关键的新技术,进行了前期探索性实验,并且取得的较为理想的结果,汇报如下:

尿样细胞收集与重编程

A.刚贴壁并开始分裂的尿样细胞B.  尿液上皮细胞形成的细胞群 C. 重编程过程中的尿液上皮细胞中出现的iPSCs样克隆  D. 挑取后培养扩增的iPSCs。

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不同密度下iPSCs-CM基因表达

不同培养时间iPSCs-CM基因表达的差异,细胞年龄从未分化iPSCs的0天到180天。

3.肺动脉高压的遗传学研究

肺动脉高压(Pulmonary Arterial  Hypertension, PAH)是肺动脉高压是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20~40岁年龄段,15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括:呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。如果不及时治疗,患者的肺动脉高压会逐步加重,甚至使寿命缩短。多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。虽然近年来肺动脉高压的治疗已经取得一些进展,但其治疗方案多只是缓解症状,而不能改变疾病的进程与临床后果。其中一个重要原因是肺动脉高压的致病突变还未完全清楚,其发病机制与临床表型的关系还未明确。
 肺动脉高压的病理改变表现为血管内皮细胞损伤和平滑肌细胞的增生,同时还可伴有细胞外基质的增加。多种生长因子及其受体、神经激素和细胞因子都参与了这种病理形态的改变。上述几种介质的表达水平在一定程度上都由各自的基因所调控。骨形成蛋白2型受体、五羟色胺、五羟色胺转运体,前列环素受体、前列环素合酶、电压门控的钾通道、一氧化氮、内皮素-1,内皮素A受体、B受体和活性氧等基因编码区域的改变都可能与肺动脉高压的形成有关。因此,对上述蛋白质基因调控的理解,比如对蛋白质的基因多态性和基因突变的认识等,将有助于我们更为深刻的认识肺动脉高压的病因、预后以及治疗等。
 已开展肺动脉高压致病基因研究项目。收集符合国际标准的肺动脉高压患者临床信息和生物标本(血浆、DNA标本)50余例;收集符合国际标准的主动脉瘤患者临床信息。选取其中家族性肺动脉高压8例,特发性肺动脉高压41例,收集血液和提取DNA,进行个性化捕获外显子测序。测序结果经分析后已发现数个已知致病基因的新突变位点。通过生物信息学分析,发现多个候选易感基因。设计肺动脉高压及其他心血管疾病相关的400个基因捕获试剂盒,用来进行肺动脉高压的分子诊断。

骨形成蛋白Ⅱ型受体(bone morphogenetic protein  receptor Ⅱ,BMPR-Ⅱ)基因突变特征的研究发现BMPR-Ⅱ基因不仅是部分西方白种人群FPAH的致病基因,而且26%的特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial  hypertension,IPAH)患者也有此基因突变。在研究中发现49个患者中,有17例患者中有BMPR2基因突变,其中5例为已知突变位点,12例为新的位点突变。7个家系中发现5个家系为已知位点突变。下面是在一个遗传性肺动脉高压家系中进行候选基因个性化捕获及外显子测序,测序结果经与公共网站或文献对照,排查肺动脉高压已知致病基因的SNPs或InDels。结果是如下:

虽然在PAH 分子遗传学研究方面已经取得了不少结果,还有一些问题待解决。首先,在同一个家族中,为什么具有同样的BMPR-Ⅱ基因突变的家族成员一部分发病,而另一部分不发病?其次,一些已故基因可能参与PAH 发病的基因包括:编码SERT 启动子、一氧化氮合成酶、血管紧张素Ⅱ、内皮素或者血管活性肠肽基因。对这些基因可能作为BMPR-Ⅱ基因的修饰基因来参与的PAH的发病。将这些基因和BMPR-Ⅱ基因表达联合起来进行研究,能否找到解释PAH的不完全外显和个体易感性的答案?最后,随着治疗PAH的多种药物的出现,还应该进一步研究是否可以用基因的多态性来解释不同的患者对同一种药物的反应性的不同。

4. 肠道菌群与心血管重塑相关疾病研究进展

肠道菌群是人体胃肠道微生物的主要部分,其数量约为人体体细胞总数的10倍,编码的特异基因则约为人类基因组编码基因数目的150多倍,在宿主生理功能方面有重要作用,包括辅助宿主从食物中摄取能量、产生重要的代谢产物、促进免疫系统的发育成熟、影响宿主对药物的代谢和吸收,等等。另一方面,肠道菌群又受到宿主遗传因素、饮食习惯和生活环境等因素的影响,从而具有地域多样性和个体特异性。
 近十年来,借助高通量测序技术的发展,对于肠道菌群的研究报道也快速增长,已经成为当前的热点研究领域之一,  菌群中一些种属细菌的具体功能也被逐步明确。目前已经确定,异常的肠道菌群结构改变,会导致肥胖、糖尿病、心血管疾病、肠炎、肿瘤等诸多疾病,但发病的具体机制仍有待深入探索。因此,本实验室也投入到对于肠道菌群与心血管疾病发生的研究领域中。
 在此领域中,我们选择以肠道菌群与儿童肥胖的关系作为研究的切入点。这是因为,肥胖是包括我国在内的全球各国普遍面临的重大公共卫生问题之一,其发生率和肥胖人群的绝对数量增加很快,发生年龄阶段越发低龄化。早有研究表明,肥胖是导致糖尿病、心血管疾病等代谢疾病的重要危险因素,青少年肥胖更会极大增加成年后罹患糖尿病和动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的概率,甚至直接诱发青少年高血压疾病。国外大量的人群调查和动物实验证实,不同种系型(phylotype)的肠道菌群,对于维持宿主的体重或者导致肥胖有直接作用,比如对无菌小鼠分别移植来自正常体重受试者或肥胖受试者的粪便菌群,则移植了&ldquo;肥胖型&rdquo;菌群的小鼠其体重增加更快、身体脂肪比例更大。因此探明肠道菌群参与肥胖发生的作用,不仅能够更好的防治青少年肥胖,更可以提供对肥胖相关疾病的早期预警和早期治疗的新指标。
 我们的工作流程,大致是通过与北京市儿研所、北京市朝阳区中小学保健所合作,在朝阳区的五所小学开展常规体检调查和粪便样本采集工作。儿童根据其年龄、性别、BMI(身高体重比,kg/m2),综合参照现行的中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准和美国CDC的BMI分级标准进行分组,选择典型的正常体重和肥胖组儿童各50例,对其粪便样本的菌群结构进行分析。新鲜粪便样本经过冷冻保存和运输集中到研究所,提取DNA,使用罗氏454型测序仪对于DNA样本中细菌16S  rDNA的V3~V5可变序列区域进行测序分析。测序结果经过筛选、聚类,再与细菌GreenGene数据库进行比对,确定种属归类,进行进一步的统计学和生物信息学分析。鉴于儿童发育过程中BMI分级会发生动态变化,同时肠道菌群结构也会随儿童发育而发生动态变化,因此我们对队列儿童做了间隔1年的回访和采样,以便确定持续肥胖儿童的肠道菌群特点。初步结果如下:
 (1)alpha-diversity的分析结果显示,持续肥胖儿童(Ob)的肠道菌群的物种丰富程度要低于正常体重(Lean)儿童,

(2)进一步的分析发现,细菌分布具有较显著的个体差异性和较明显且恒定的组间规律性(S1为2012年收样的结果,S2为2013年收样的结果,左半部分为正常体重组儿童的情况,右半部分为肥胖组儿童的情况)

(3)对细菌种属的百分比进行统计分析,找到了肥胖组与正常体重组有显著丰度差异的细菌类型(下图为两次调查的门级细菌比较)

进一步的工作将对照网络关系分析的核心细菌结点与丰度显著差异细菌,找出肥胖组与正常体重组的核心细菌。同时也在根据基因功能,开展目标菌种基因的筛查,从基因角度进一步探索肥胖发生的原因。

5. 心血管疾病特异生物标志物的筛选

心血管疾病是目前威胁大众健康的一个急待解决的问题,心肌梗死、卒中和心源性猝死给社会和家庭造成极大的伤害。如何早期识别发生心血管疾病高危人群,采用何种方法判断未来发生心血管疾病几率;对高危人群进行预防性干预并采用一种方便的监测方法了解治疗的效果,已成为人们努力的方向和目标。随着对心血管疾病发病机制认识的不断深入,生物标志物在心血管疾病早期诊断、危险分层、预后评估及治疗策略方面的应用价值已成为近年心血管病领域研究的热点之一。临床上广泛应用的肌钙蛋白I (troponin I, TnI)、肌酸激酶同工酶 (creatine kinase isoenzyme, CK-MB) 是在心肌发生实质性坏死后才升高的,而且在发作早期心肌损伤前心电图及上述指标均可能没有变化,因而耽误了治疗。因此寻找新的、准确、快速、可靠的心血管生物标志物对诊断急性心肌梗死极具价值。随着基因组学,蛋白组学和系统生物学的迅猛进展,大量生物信息的不断涌现,确定心血管疾病的生物标志物已经成为一种迫切的需求。
 目前已报道的生物标志物主要分为如下几类:1 )脂蛋白相关标志物(低密度脂蛋白、载脂蛋白A1/B);2)炎症相关标志物(如白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子(TNF)-α);3 )肌钙蛋白(cTn、包括cTnI和cTnT);4)脑钠肽(BNP)和N端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)等等。
 近年来,一些与死亡风险和心血管终点事件相关的血清标志物先后被提出,这些标志物是关于局部缺血、炎症、斑块不稳定或破裂、心肌功能障碍和应激标志物。已经被证明有一定的预后价值。但是,具有诊断作用和重要临床应用价值的血清标志物的还需进一步临床样本的检测和验证。
 本项目的主要研究内容是针对与心血管重塑相关的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心梗后心脏重塑、慢性心衰和主动脉瘤的早期诊断、个性化治疗的关键临床问题,应用生物质谱、生物芯片技术,对具有潜在诊断作用和重要临床应用价值的血清标志物进行临床样本的检测和验证,并结合生物信息学、流行病学、统计学分析,筛选出新的生物标志物,为疾病防治的早期化和个体化提供科学指导。


(三)心血管重塑相关疾病的分子影像学研究

1. 胎儿超声心动研究进展

何怡华教授带领的团队主要研究方向是胎儿心脏畸形产前超声诊断及分子病因学研究。先天性心脏病是儿童的第一杀手,是最严重的出生缺陷,发病率为千分之6-14。我国目前现存先心病患儿150万,并且每年以20万病例递增,给家庭和社会带来沉重负担。先天性心脏病由于围产期管理等因素在贫困地区相对高发,同时在中国大的心脏中心相对较匮乏,这批患者得到及时的手术矫治不仅费用相对昂贵,而且很难获得合理的医疗资源,所以先心病的防治重在产前诊断。胎儿心脏畸形正确全面的产前诊断可以指导合理的围产期管理、及时转运、有效救治,降低致死性先天性心脏病的出生率、改善预后、提高远期疗效及出生人口素质,国家政策也在不同的角度提倡多发病的预防及产前诊断。目前产前诊断唯一有效的手段是胎儿心脏超声。
 何怡华教授带领的团队胎儿心脏超声方面具有丰富的临床资源,年临床工作量3000例,超过美国费城儿童医院;建立了病源资料完整数据库2000例;通过尸检、产后随诊与产前超声心动图对照准确率达98.6%。在这些基础之上,何怡华教授带领的团队还着力于建立胎儿心脏畸形产前诊断远程医疗网络平台,该项目得到了&ldquo;十二五&rdquo;国家科技计划的支持。平台工程框架主要分为三块:筛查终端操作平台:获取超声图像及临床资料、专家操作平台:提取图像和病例资料进行会诊、服务器:存储处理图像,中间通过网络连接,传输图像。网络管理模式采用三级立体筛查、诊断、会诊模式,筛查为金子塔底,大范围覆盖,逐级分流,最终到达会诊中心,使得广覆盖的前提下,合理分配医疗资源,使得相应的患者得到相应的治疗。医疗流程的技术路线如下:产筛患者在基层医院通过初筛,将怀疑有问题的胎儿心脏病患者通过规范化操作获取的超声影像数据及临床资料上传,在诊断平台对简单病例进行诊断及处理,复杂疾病进一步上传到会诊中心,会诊中心做出明确细化分层诊断,与相关科室共同出具危险评估、提供围产管理、生后转运救治方案,并与小儿心脏科临床网络对接,推动三级预防,另一方面,收集引产胎儿标本,把所得数据及标本收入数据库,与杜杰教授合作正在开展分子病因学研究


2. 无创影像学研究进展

心血管病是严重危害我国人民健康的重大疾病,每年250万至300万人死于心脑血管疾病,医疗费用达1300.亿元/年,其增长速度接近我国国民生产总值增长速度的2倍,已经成为社会发展的重要制约因素。然而,我国卫生工作基础薄弱,目前的诊疗水平不高与心血管病发生率和死亡率急剧上升趋势及费用增长过快的矛盾凸显。运用国际领先的理论突破和技术手段解决心血管病预防、诊断、治疗三个阶段的关键问题是医学领域的紧迫任务。为了实现健康中国2020战略规划,诊疗关口前移的战略规划,影像科于微教授课题组力争解决在(1)基于遗传因素的心血管疾病早期预警、(2)无创影像诊断技术和(3)临床决策支持和医师培训这三个方面取得突破性进展,以全面提升我国心血管病防、诊、治的技术水平。
 课题组拟与美国多家国际顶尖水平的大学及医学中心合作,将我方的资源优势与外方核心技术的有机嫁接,解决制约我国心血管病关口前移的瓶颈问题。通过对引进技术的消化吸收再创新,形成适合我国患者诊治的新技术系列,形成具有自主知识产权的产品,进而大幅提升我国在该领域的自主创新能力。拟解决以下3个重大关键科学技术问题:
 1我国主动脉瘤疾病易感位点筛选及早期预警、诊疗方案的建立针对心血管病患者病因复杂、临床表型多样、早期诊断困难的特点,引进国外大规模基因定位手段和经验,通过对众多中介表型分层和遗传特点分析,合作外方协助确定我国人群心血管疾病主要是主动脉瘤患者的致病易感位点,实现对心血管疾病早期诊断,并提出早期预警和干预方案。
 2心血管疾病的无创影像学诊断体系的建立:易损斑块和主动脉瘤破裂出血致死率高,针对我国早期诊断、定量评价、早期干预手段落后的特点,结合国外多年研究经验,通过与临床多部门合作,合作外方协助的方式,建立我国有效的个体化危险评估和预警模型,以及相关新技术的研发。
 (3)心血管疾病的临床电子决策和模拟教学系统的建立:针对我国经济社会发展和卫生资源不平衡导致的看病难、看病贵问题,做到在目前的卫生服务体系和服务条件下,既方便群众看病,又能保证群众得到大医院水平的医疗服务,一方面需要临床电子决策支持系统,利用人工智能模拟医学专家疾病的思维过程,帮助临床医生做出合理诊断,选择最佳的治疗措施;另一方面,要加强基层医生的培养,尽快提高其诊疗水平。在此过程中,还可以开发出具有自主知识产权的产品,创造巨大的经济效益。

(四)心血管重塑相关疾病的临床转化医学研究

1. 心血管疾病的介入治疗研究

马长生教授领导的北京市心房颤动临床诊疗中心,是国内首家成立的专门服务于广大房颤患者集房颤医疗、科研、教学、培训和咨询于一体的医疗中心,该中心完成手术的病例数始终处于国内首位。2014年主要成果进展如下:
 (1)全面启动中国心律失常注册研究,已注册心房颤动患者1.3万例、以及社区人群1.5万例。
 (2)开展临床实效研究,包括心房颤动导管消融治疗与药物治疗的安全性和有效性比较、传统与新型抗凝药在中国心房颤动人群中的效果比较等。
 (3)完善心血管疾病临床数据和样本资源库,本年度新增1500例心房颤动患者,收集了血细胞和血细胞;完善了样本库系统SOP制定,已通过CRO公司的多次检查,满足标准。
 (4)开展了心房颤动患者心房纤维化biomark的研究。
 马长生教授带领的团队已完成国家科技攻关项目&ldquo;快速心律失常的三维标测&rdquo;、863项目&ldquo;心脏三维标测设备及心房颤动标测消融系列导管的研发&rdquo;。成立北京市心脑血管医疗技术与器械工程技术研究中心,依托首都医科大学附属北京安贞医院,由首都医科大学附属北京天坛医院、乐普(北京)医疗器械股份有限公司和湖南埃普特医疗器械有限公司共建的心脑血管医疗技术与器械研发平台,马长生教授为中心主任。成立1年来已开始承担国家高新技术研究发展计划(863计划)、国家科技支撑计划、国家自然科学基金科学仪器专项等省部级以上科研项目。目前心房颤动导管消融模拟器已取得成品,并在第15届北京国际科技产业博览会上展出,正在进行进一步完善升级。目前主要在研项目包括心脏介入磁导航系统和心内膜、心外膜联合标测仪器的研制等。

2. 大血管疾病的手术治疗临床转化研究

本课题组在孙立忠教授的带领下,成立北京市大血管疾病诊疗研究中心,主要从事心脏大血管疾病医、教、研、防、对外交流等工作。本中心已经建成:(1)新型带分支术中支架血管研制平台;(2)机织人工血管研制平台;(3)人工血管预凝防渗血涂层研制平台;(4)体外和体内试验平台。2014年新增研究平台为多层支架主动脉腔内修复系统研制平台。
 中心每年完成各类大血管手术千余例,其中50%以上为重症复杂病例,是全球最大的大血管疾病诊疗中心。孙立忠团队所制定的主动脉夹层细化分型及治疗方案被中华医学会纳入我国主动脉夹层诊疗指南,首创孙氏手术已成为治疗A型主动脉夹层标准术式。由于贡献突出,孙立忠团队三次获国家科技进步二等奖。
 团队长期进行大血管疾病基础、临床及材料工程学研究,拥有科研经费两千余万元。2012年成立北京市大血管外科植入式人工材料工程技术研究中心,重点进行术中支架人工血管和国产预凝人工血管的研发,获专利20项。术中支架人工血管是第一种国内首创并推广至国际的大血管外科植入式人工材料,全球应用万余例。

中心长期坚持大血管外科技术推广和对外交流,已举办8届主动脉疾病外科

治疗新进展学习班和4届盘古主动脉疾病论坛,为全国培养专职大血管外科医生千余人次,大血管外科已成为我国发展最为迅猛的学科之一。举办多次国际孙氏手术学习班,为美洲、欧洲100余名大血管外科医生提供培训。孙立忠教授及其团队成员多次在北美、欧洲进行专题学术报告,孙氏手术得到国际同行的广泛赞誉,被称为治疗急性主动脉夹层的&ldquo;金标准&rdquo;。
 孙立忠课题组的阶段性进展如下:
 (1)新型带分支术中支架血管开发、研制进展
 目前基本完成记忆合金材料带分支术中支架人工血管研制工作,已进入临床试验阶段,初步结果证实:①带分支支架血管:可进一步降低手术难度,减少手术时间,降低长时间体外循环和深低温停循环可能造成的神经系统、心脏及其他脏器损害,降低手术风险,提高手术疗效;②采用记忆合金材料:记忆合金材料形状更为稳定、组织相容性更好,采用记忆合金材料制成支架血管更安全、夹层假腔闭合率更高,可明显提高手术远期疗效。相关研究结论已提交专业杂志,等待发表。
 2014年本中心课题&ldquo;国人主动脉夹层规范性诊疗及关键技术的研究&rdquo;获得国家卫计委公益性行业科研专项项目1064万元资金支持,其中分支支架血管的研制开发是其重点支持子项目之一。目前该课题已经启动,正在按计划开展。
 2014年,本中心参加国家科技支撑计划项目申请,课题&ldquo;复杂重症主动脉疾病的诊疗规范和多学科协作网络建立&rdquo;获得通过,国家资金支持约1000万元,其中分支支架血管的研制开发是其重点支持子项目之一。
 (2)人工血管凝防渗血涂层研制进展
 本中心在前期人造血管丝素蛋白预凝涂层、人造血管胶原蛋白预凝涂层、人造血管丝素、胶原蛋白共混预凝涂层等专利的基础上,不断完善配方和交联方案,通过丝素的表面改性,正在研制系列可以抗凝血和抗菌的涂层。
 (3)机织人工血管研制进展
 本中心在前期双层机织涤纶人造血管专利的基础上,正在不断改进设计,研制可用于临床的双层机织涤纶人造血管,并与抗凝血和抗菌的涂层相结合,最终研制成可用于临床的机织带预凝防渗血涂层人造血管。
 (4)主要成果及行业影响力
 与有研亿金新材料股份有限公司合作,在第一代术中支架血管的基础上成功研制记忆合金材料带分支术中支架人工血管(见下图)。该产品由TiNi合金丝编织成的Z型支架和覆在表面的涤纶膜组成,Z型支架联接处使用记忆合金弹簧联接,金属支架与涤纶膜由医用缝合线缝合在一起。这种一体式支架由主体、分支支架血管组成。主体支架血管长度100mm和120mm,呈渐细形,近端直径分别为30mm、28mm和26mm,相应的远端直径分别为28mm、26mm和24mm。在主体近端留有20mm涤纶缝合缘。分支支架血管长20mm,直径分别为14mm、12mm、10mm和8mm。目前该产品已进入临床试验阶段,初步结果证实:①带分支支架血管:可进一步降低手术难度,减少手术时间,降低长时间体外循环和深低温停循环可能造成的神经系统、心脏及其他脏器损害,降低手术风险,提高手术疗效;②采用记忆合金材料:记忆合金材料形状更为稳定、组织相容性更好,采用记忆合金材料制成支架血管更安全、夹层假腔闭合率更高,可明显提高手术远期疗效。该产品正在申请专利,相关研究结论已提交专业杂志,等待发表。相信不久后,该产品将大量应用于主动脉外科手术,产生巨大的社会和经济效应。

图1:未释放状态;图2:释放状态;图3三维重建形态。

3. 国家心血管疾病相关药物创新研究中心

2014年度,在院领导的大力支持和全体工作人员的共同努力下,心血管疾病相关药物创新研究中心工作取得了突破性进展,具体内容如下。
 (1)建立国际公认的人体生物医学伦理规范,获得WHO  SIDCER认证
 SIDCER全称Strategic Initiative for  Developing Capacity in Ethical Review,是WHO/TDR发起的加强全球范围内伦理审查能力的战略行动,旨在加强各大洲伦理审查能力的建设,进而增进全球健康研究中人体受试者的保护。伦理委员会建设作为创新药物研究开发技术平台的一部分,在保护受试者的角度起着不可或缺的作用。安贞医院临床研究伦理委员会具备独立性,各项制度和操作标准规程严格按照GCP、CFDA发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》以及国际伦理规范执行。伦理委员会在今年优化了委员结构组成,注入新鲜血液,更从组织培训、对外交流、完善制度和标准操作规程的角度,全方位提升伦理委员会的整理能力,加快与国际接轨的进程。
 "SIDCER-FERCAP国际伦理认证现场认证工作于今年9月14日-17日在院开展,检查人员包括2名泰国认证办公室官员、2名国内伦理专家(北京大学第六医院、天坛医院)、6名来自其他医院的专家(朝阳医院、胸科医院、佑安医院、温州眼视光医院)。3天的现场检查内容包括:伦理委员会的组成和结构、对法规的依从性、审查流程和审查质量、持续审查以及档案文件的管理。审查形式包括:委员访谈(6人,每人半小时)、会议观摩以及文件查阅。在17日的总结会上,伦理委员会认真听取了检查组提出的持续改进建议。针对检查组的意见,伦理委员会及时制定改进措施并实施。
 今年11月,北京安贞医院临床研究伦理委员会在主任委员带领下,前往菲律宾参加SIDCER-FERCAP年会,接受了由SIDCER-FERCAP国际伦理认证委员会颁发的水晶杯。这标志着安贞医院药物临床研究伦理委员会伦理审查水平已经与国际接轨,能够为国内临床研究的规范化及国际互认提供保障。
 (2)动态ECG、ABPM心血管安全性评价系统安装、调试,建立规范化文档,培训相关人员;建立ECG、ABPM数据阅读分析专家团队;应用ECG、ABPM系统和人才梯队,建立心血管疾病药物安全性、有效性评价规范
 药物心脏毒性评价是新药安全性评价的重要指标,几乎所有药物(包括非心血管疾病药物)都有潜在心脏毒性的问题,ICH E14标准因此而诞生。自2005年来、美国、欧盟、日本、加拿大都采纳了ICH  E14,促进了心脏安全性分析中心实验室(ECG、ABPM等)的快速发展。中国预计在2015年采纳ICH E14,将促进中国新药心脏安全性产业的大力发展。我院在十二五新药创制重大专项资助下,在国家采纳ICH E14前夕建立心脏安全性评价中心实验室,具有深远的历史意义。我院心脏安全性评价中心主要包括心电图(ECG)中心实验室和动态血压(ABPM)中心实验室,能够按照国际规范对药物研究过程中ECG和ABP数据进行系统分析,服务于药物心脏安全性评价研究。
 心脏安全性评价中心的建立将发挥我院心血管专业的行业优势,填补国内药物心脏毒性评价中心实验室的空白,提升我院在心血管临床研究领域的行业地位。目前,项目整体规划及招标流程已经完成,进入设备购入阶段。
 (3)I期临床研究平台建设及项目运行情况
 临床药理中心已于2013年完成了I期病房的升级改造,于2013年5月1日正式投入使用,目前已完成包括生物等效性研究、药物人体耐受性研究、高变异药物的人体药代动力学研究、剂量探索性药代动力学研究等多种类型的I期临床研究,包括:阿托伐他汀钙片生物等效性研究、重组人血白蛋白人体耐受性研究、单硝酸异山梨酯缓释胶囊生物等效性(单剂量、多剂量两个试验)、罗替戈汀药代动力学研究、左炔诺孕酮/炔雌醇贴剂剂量探索药代动力学研究,正在进行I期临床研究一项马来酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙片与氨氯地平/阿托伐他汀钙片在健康受试者中药代动力学对比的随机、开放、自身交叉对照临床研究,待研项目两项。
 2013年I期生物样本分析实验室同期完成升级改造并投入使用,目前正在进行1项生物等效性试验样本检测、1项中药新药开发科研课题和1项国自然课题生物分析。实验室依据ISO/IEC 17025体系运行,实验室建立和完善了质量体系文件,并进行宣贯培训、运行实施。于2014年9月参加卫生部临检中心组织的药代动力学实验室室间质评活动,获得通过。于2013年10月向中国合格评定认可委员会(CNAS)递交了ISO/IEC 17025认可申请,并获得受理,2014年7月19日-20日接受了CNAS委派的专家组的现场评审,质量体系和检测工作获得专家组的一致认可,评审结束后实验室根据专家组提出的意见进行了整改,并将整改结果回报CNAS,现已收到认证通过正式通知。这标志着我院心血管疾病相关药物创新研究中心的生物样品检测分析水平已得到国际认可。
 临床药理中心电子信息化建设:2014年2月-6月,在完成I期临床研究项目的同时,积极开展电子信息化建设。

  1. 国内首家引入了Labpas临床电子信息管理系统,并进行了全系统的IQ、OQ和PQ验证,提高了I期临床试验临床实施的效率和管理水平,目前临床电子信息化建设已处于国际领先水平。目前该系统已在在研项目中上线使用。

  2. 生物分析实验室引入了国际行业标准LIMS系统Watson LIMS并进行了全系统的IQ、OQ和PQ验证,提高了生物分析数据的质量和生物分析质量管理水平。目前该系统也已进入试运行阶段。

  3. 临床药理中心温湿度控制系统,引入了全部门的温湿度控制系统,实现了生物样本、化学标准品、试验药物精确温湿度控制,实时记录和异常报警,保证了临床试验过程控制质量。同时,兼顾了病房、实验室生产环境的温湿度监控,保障受试者权益。

(4)完善基因组学、蛋白质组学等生物标志物研究方法学
 课题一:动脉粥样硬化(AS)早期标记物研究。AS是大多数心脑血管疾病发生的前期病理基础。如果能在AS早期通过生物标志物筛查尽早发现和治疗AS,将很大程度避免心脑血管疾病的发生。已知的血脂标志物(如总胆固醇和HDL胆固醇)不能有效预测AS发生。目前,在即将开展的IV期项目:&ldquo;芪参胶囊抗动脉粥样硬化作用的临床研究&rdquo;中,我们将对血脂异常合并颈动脉斑块患者的血样及尿样进行代谢组学分析,希望发现并验证AS早期标志物,从而为冠心病、脑卒中等疾病的早期临床诊断、预后评估提供依据。研究方案已确立,脂质、氨基酸等代谢物的HPLC-MS/MS检测方法学已建立,该项目即将启动。相关综述待发表。
 课题二:机械瓣膜置换术后华法林抗凝个体化治疗剂量预测模型的研究。华法林是机械瓣膜置换术后患者最常用口服抗凝药,其安全范围窄、个体差异大,易出现出血或血栓形成等并发症。开展华法林合理用药是预防并发症的关键。我们拟建立适合我国北方地区汉族换瓣术患者群华法林群体药动学/药效学(PPK/PD)模型,整合基因多态性遗传标记物、氨基酸代谢标记物、合并用药等数据,并结合年龄、性别、体质量、生化指标等个人资料数据,建立换瓣术患者华法林个体化治疗剂量预测模型。该课题与正在进行的国自然课题&ldquo;机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗个体化差异的药物基因组学研究&rdquo;相结合,目前研究方案已确立,并已初步建立了华法林代谢相关基因分型方法,及HPLC-MS/MS法全谱氨基酸代谢物测定方法,大样本采集正在进行中。相关综述已发表。
 课题三:药物心肌、肝、肾毒性的早期预警研究。因缺乏药物对心肌、肾脏、肝脏早期毒性预警的标记物,许多上市药物遭遇撤市或限制使用,已经成为制约药物开发和临床用药的一大障碍。我们利用药物代谢生理模拟预测技术(PBPK)将高效液相质谱联用技术(HPLC-MS/MS)及细胞高内涵分析技术(HCA)与临床实践相结合,可以建立药物对心肌、肝脏、肾脏毒性的早期预警系统。相关综述待发表。相关工作已完成综述3篇,SCI文章1篇:①动脉粥样硬化易损斑块代谢标志物研究进展及研究策略展望.心肺血管病杂志,待发表;②药物个体化治疗研究进展.中国医药,已发表。③药物毒性评价方法学研究进展,待发表;④Plasma metabonomics study on Chinese medicine  syndrome evolution of heart failure rats caused by LAD ligation. BMC  Complementary and Alternative Medicine 已发表。
 课题四:丹参总酚酸在大鼠体内药代动力学研究。研究表明,丹参具有活血化瘀,抗纤维化、抗动脉粥样硬化、清除自由基等作用,而丹参素具有抗心肌细胞凋亡药效;丹酚酸A对成纤维细胞活力、增殖及胶原合成的影响;原儿茶醛具有抗氧化活性,能够对ox-LDL引起的血管内皮损伤起到保护作用,并对大鼠的微循环起到改善作用;咖啡酸及鼠尾草酚亦具有抗氧化活性和抗细胞凋亡作用。所以本研究选择上述成分进行血浆样品HPLC-MS法同时测定方法建立并进行健康大鼠体内药代动力学研究。目前该实验已经完成方法学建立工作,目前正进行血浆样品检测预实验阶段。

五、基础平台建设

(一)科研用房

建设之初计划实验室用于基础研究的用房面积约为3000平方米。建设期间首都医科大学新科研大楼落成,提供本重点实验室的专用实验室,首都医科大学附属北京安贞医院新增门诊楼地下3层(400平方米)作为临床样本资源库,通过对实验室的整合及改扩建,目前重点实验室用房面积扩展达到3900平方米,主要包括以安贞医院和北京市心肺血管疾病研究所为主体的实验中心及实验室1800平方米,首都医科大学校本部基础科研大楼900平方米,重点实验室动物房500平方米,评估大动物中心300平方米;临床样本资源库400平方米。目前各个平台实验室包括分子生物学实验室、病理学实验室、细胞分析实验室、解剖学实验室、生化实验室及实验动物室等基础实验室仍在进一步的改扩建过程中。

(二)仪器设备

实验室建设之初共有大型临床及实验室设备仪器价值总额3800万元。其中50万元以上18  件;20万元以上35件。建设期间计划根据各个平台的建设需求购置一批大型仪器,目前已投入5101.9万元人民币(表7),其中500万元以上设备4件,100万元以上15件,50万元以上24件。超高分辨小动物超声影像系统(VisualSonics, VEVO2100),小动物活体影像系统(Xenogen),小动物核磁共振仪AspectImaging,小动物探头式在体荧光显微镜系统(Mauna Kea Technologies)的添置提供了先进的无创分子影像学研究工具;激光扫描细胞仪 (Compucyte) 可进行活体组织切片的细胞仪分析,高内涵细胞组学分析系统(MD Image  Xpress XL)进行活细胞胞内观察,全自动膜片钳系统(Nanion Port-a-Patch)研究细胞电生理行为,全自动玻片扫描仪(Aperi  ScanScope)实现了全自动、高通量、高储存、远程病理会诊,多维高清流式细胞分选仪(Beckman MoFlo XDP) 可用进行细胞分选及检测单个细胞的多项功能;多维高清流式细胞分析仪(BD  LSRFortessa) 可用进行检测单个细胞的多项功能;细胞培养拉力测试系统(Flexcell, FX-5000TT),数控剪切流活细胞自动分析系统(BioFlux200)可以模拟不同细胞在生物体内的牵张力生存环境;包含液相芯片监测系统(Bioplex 200)的高性能分析集群系统整合了多重PCR技术、靶点特异性引物延伸技术和基于微球的多重荧光液相芯片技术,既能检测蛋白,又能检测核酸,可以解决机体中大量生物分子的表达水平、功能、相互作用等表征的问题,从而了解细胞系统的动态过程。生物分子相互作用系统(Icx Nomadics, SensiQ)研究分子-分子相互作用。这些都为心血管的细胞及分子生物学研究提供了大力支持;此外重点实验室建立了基因深度测序平台,购置了Illumina (Hi seq2000, Mi seq) 和Roche (454Junior) 的基因测序仪和基因分型系统 (Open  Array),飞行质谱-SNP系统(Sequeno, MassARRAY Analyzer 4 System)用于心血管的致病基因发现、基因诊断和遗传学研究。
 2013-2014年间,根据各个平台的建设需求,陆续购置一批大型仪器,并不断对仪器设备进行升级,从而满足科研工作对仪器性能的要求。2013~2014年详细的仪器信息如下表所列:

2013~2014年仪器设备购置和升级情况

序号

设备名称

品牌

规格型号

数量

总额

购置时间

(万元)

 

1

超低温冰柜

Thermo

905型

20

130

2014

2

FreezerPro样本管理系统

 

2013 标准版

1

18

2014

3

QIAcube核酸自动提取纯化系统

Qiagen

QIAcube

1

35

2014

4

Milli-Q超纯水系统

Millipore

Advanatge A10

1

15

2014

5

基因测序数据处理在线存储平台

曙光

测序数据处理机(A840r-G)、数据处理在线存储系统(ParaStor200-索引控制器、ParaStor200-数据控制器、并行文件系统客户端)、存储网络(万兆网交换机)、管理网络(千兆网交换机)、基础设施(C200机柜、PDM电源管理监控系统)

1

220

2014

6

生物信息分析计算平台

曙光

刀片平台(TC3600)、计算刀片(CB65-G)、四路胖节点(A840r-G)、管理登录节点(A620r-G)、基础设施(C200机柜、PDM电源管理监控系统)、控制台(KVM主控端、CIM模块)、Linux操作系统、Gridview集群管理、生物信息云平台系统V1.0

1

280

2014

7

新一代质谱分析系统

Thermo

Thermo Fisher Q Exactive Orbitrap    LC-MS/MS System

1

573.3

2014

Q Exactive液相质谱系统。

EASY-nLC™ 1000 Integrated

1

Nano-HPLC System

 

Thermo Scientific    Nanospray

1

Flex    Ion Source nano-ESI

Proteome Discoverer 1.4    Base & Quan + 1 year of MaintenanceProtein ID package with SEQUEST & Sequest    HT license and Quantification (Precursor & Reporter based)

 

Sogevac oil LVO 200

2

QE矫正液试剂包

1

数据处理系统

1

液氮罐带小推车

1

Freight & Insurance    Charge

1

8

高通量细菌发酵系统

镇江东方

GUJS-5  AUTO型

1

11.5

2014

9

Hiseq2500快速模块

美国Illumina

HiSeq    2500

1

126

2013

10

Miseq补充购置

美国Illumina

Miseq

1

148.3

2013

11

服务器

中国曙光服务器

 

1

150

2013

12

样本存储设备

美国Thermo

 -80℃冰箱

10

65

2013

13

样本存储设备

美国Thermo

 -40℃冰箱

4

5

2013

14

小动物彩色多普勒超声仪高级功能软件

加拿大VisualSonics

VEVO2100

1

56

2013

15

高性能小动物核磁共振成像系统高级功能软件

以色列AspectImaging

M2(MRI)

1

20

2013

16

4激光流式细胞分选设备

美国BD

FACSAria

1

420

2013

合计 

 

 

 

 

2273.1

 

以这些仪器为基础,建立起实验动物平台,病理生理学平台,无创影像学平台,细胞生物和分子病因学平台,基因诊断平台,共五大类研究平台,能够从动物整体水平、细胞与分子生物学机制,以及基因组层面全面分析和检测疾病的发生、发展规律与治疗策略。

1.实验动物平台

通过动物中心改建,引进了IVC设备,改善了繁育小鼠的硬件设施。从各个实验室引进多种转基因和基因敲除动物,例如从国外引进55种,武汉大学引进18种,南开大学引进4种,南京大学引进6种,冷泉港引进3种,中科院引进4种,北医引进4种,目前实验室共有94种转基因和基因敲除动物,并积极开展动物模型的构建,目前可构建小鼠模拟心脏旁路移植术(心脏搭桥)模型、小鼠左前降支结扎模拟心肌梗死模型、高血压致心脏纤维化模型、主动脉缩窄引起的心脏肥大及心衰模型、高血压及高血脂模拟主动脉瘤模型、小鼠脑梗模型、小鼠大脑缺血模型、小鼠血管支架损伤模型、阿霉素模拟心衰模型等多种疾病动物模型。

2.病理生理学研究平台

拥有全套的病理学仪器设备,并购置了小动物活体影像系统和图像采集处理和远程诊断系统,完善病理生理平台,以深入研究病理血管重塑相关疾病小鼠模型的发病过程。
 1)全自动玻片扫描仪
 采用独家专利的单线式数组光学扫描技术,对病理玻片作超高速光学扫描, 创建数字化的超高光学解析影像,具有无影像变形、分辨率高、无接缝影像产生、对焦准确度较传统高出1000倍的优点,并且处理玻片速度快、容量大。通过软件辅助能够排除主观误差,实现图片的客观、规范,并能辅助进行结果分析解读。通过互联网还可实现数字化切片远程查看模式,多用户远程共享数据库以及远程查看讨论数据等功能。已经使用该仪器系统对各课题组的组织切片进行了扫描和建库。
 2)植入式生物电遥测系统

DSI植入式生理信号遥测系统可通过植入动物体内的植入体传感器监测清醒活动的动物之血压、心率、心电、脑电、肌电、温度和活动度等信号和参数,然后植入体的数模转换模块将这些模拟信号数字化后通过无线电发射出去,再由后端的接收处理装置接收调制后将信号传入计算机,最后通过软件平台对数据进行存储和分析。可用于心血管系统、呼吸系统和神经系统等研究领域的生物电信号、压力信号、流量信号等的采集处理,而且具有优良的第三方系统支

持能力,可接收和处理来自第三方系统的生理信号,极大地扩展了该系统的应用范围。我们已经使用该系统对高血压大鼠模型的血压、心率变化进行了监测                                                                         和分析。

3.无创影像学平台

在临床方面,购置了最先进的320排螺旋CT,通过完善数字化影像学工作站软硬件设施和数据信息库建立,可以定量分析疗效评价冠心病及主动脉瘤病变,研发早期诊断新技术,并通过其最适参数的探索和研究将其改造为适用于临床的系统。
 在实验室方面,购置了超高分辨小动物超声影像系统及小动物活体成像系统,对小动物进行无创影像学检查,精确观察各种心血管疾病模型心脏结构、功能的改变以及动物体内多种组织及器官中的激活基因表达和细胞活动变化,可为心血管病理生理研究提供了工具。
 具体包括:
 1)动脉无创血压检测仪
 高血压是心血管疾病的重要危险因素,目前在我国发病率逐年升高。升高的血压引起心、脑、肾脏等靶器官的结构及功能改变,是高血压的最重要危害。因此,高血压模型是各种心血管疾病动物模型的基础,实现对实验动物血压精确、有效的检测,是进行相关研究的前提。
 实验室已经引进的动脉无创血压检测仪(CODATM6,KENT,American),可以同时直接测量包括实验动物收缩压、舒张压、平均血压、心率、尾部血液容量和尾部血流速6道血液参数,能全面反映不同时间点实验动物的血流动力学改变,是高血压的病生理研究,及高血压新药药效学研究中必须的实验设备。多种因素,包括:环境、温度、光线及动物本身的活动,都可影响血压测量的准确性。该设备能避免上述影响因素,同时其使用方便,价格较低,操作易于掌握,具有重要的使用价值与意义。
 以高血压相关研究为例,在血管紧张素II灌注小鼠、自发性高血压大鼠等高血压模型中,精确的血压测定是对模型的最佳质控标准。本平台所引进的动物无创血压检测仪可以避免多种外界因素对血压的干扰,实现血压的准确测量。同时,在各种降压药物新药研发过程中,所关注的不仅是其降低收缩压的程度,还应对新药是否反射性引起心率增快、降低舒张压及平均血压的程度,及对其他的血流动力学指标如血液流速等指标进行全面评估,而上述指标均可通过我们的平台获得。
 2)无创心电遥测系统
 新药的研发是疾病研究过程中的重要一环,同时是实现科研成果转化的现实体现。在各种新药研发中,以心脏电生理毒性为主的心血管毒性,因其发病突然、后果严重而成为对新药研发的制约环节。已经证实,动物在保定(即外力使其保持静止状态)或麻醉状态下给药所得到的各种生理指标不能准确反映药物的药理和毒理过程,因此,如何获得动物清醒、自由活动状态下的生理指标对新药开发具有重要意义。
 实验室已经引进的无创心电遥测系统(EMKA,France),可以实现在动物清醒、自由活动状态,对其心电图、呼吸、体温、无创血压、直接血压等生理指标的获取,同时无需进行动物外科手术,因此能获得真实、准确的各项动物生理基础指标。尤其是心电图的描计,对新药心脏电生理毒性的监测具有重要价值。
 以药物对心脏电生理毒性检测为例,多种临床常用药物包括强心药(如洋地黄)、麻醉药品(如利多卡因)、降压药(如各种利尿药)等,因可影响心肌细胞,尤其是缺血心肌细胞膜离子通道,导致心脏电活动异常,引起包括室颤在内的多种恶性心律失常。临床表现为突发晕厥或猝死,具有重要危害。本平台所引进的无创心电遥测系统,通过以心电监测为主的多种生理指标记录,动态观察各种药物(尤其是新药)对心脏电生理活动的影响,包括心率、心律、P-R间期、QT间期等,为药物的安全性提供重要实验室证据。
 3)精诺真活体成像系统
 炎症作为心血管疾病发病的重要病理机制,多种转录因子及炎症相关因子基因在其病理过程中呈现序贯性激活与失活、转录开启与关闭,蛋白表达的上升与下降等。因而这些炎症因子已经成为新的心血管疾病治疗的靶点。既往的病理分析、分子生物学实验等手段,须在获取组织标本的前提下进行分析,操作复杂且受小鼠来源、实验技术手段、分析材料等因素所影响。
 实验室已经引进的精诺真活体成像系统(IVIS, Xenogen Corp, America):是目前唯一可以实现三维荧光和生物发光技术,采用生物发光(bioluminescence)与荧光(fluorescence)两种技术,通过活体动物体内成像系统,可以观测在不同疾病模型中目的基因在多种组织及器官,如心脏、血管、脑、肝脏等中的激活,可以活体监测疾病过程中基因水平的变化,同时也可用于病毒及细菌的感染过程、对药物治疗所产生的反应,基因治疗研究、免疫学研究、siRNA研究、干细胞研究、蛋白质相互作用研究以及分子生物学体外检测等领域。让研究人员能够观察活体动物体内的基因表达和细胞活动,是将分子及细胞生物学技术从体外研究发展到活体动物体内的强有力手段.
 以心力衰竭研究为例,心衰是多种心血管疾病的终末阶段,发病率、病死率很高。如何有效的预测及治疗心衰,是目前亟待解决的科学问题。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在心衰的发病过程中随病情发生发展而表达升高,正常心肌不表达TNF-α。同时,已经发现包括他汀类药物在内的多种心血管药物都可以影响TNF-α表达水平。因此,采用TNF-α-luc小鼠,结合精诺真活体成像系统,可以在不同的心血管疾病模型中,对TNF-α基因活化及表达进行时间和空间的动态观察,探讨TNF-α在不同心血管疾病诱导心衰过程中的作用。以期为临床预防心衰的发生提供精准的实验室诊断依据,为临床心衰治疗提供潜在药物治疗靶点。
 4)超高分辨小动物超声影像系统
 心脏作为心血管疾病的重要靶器官,其结构和功能的改变是多种心血管相关疾病,如心力衰竭、心脏纤维化、心律失常等的常见病理生理基础。动态、有效、精确观察各种心血管疾病模型中心脏结构和功能的改变,对探讨心血管疾病的病理生理过程、及为临床预防提供实验依据有重要意义。
 实验室已经引进的超高分辨小动物超声影响系统(Vevo2100,Visualsonics,  Canada):可对各种新生小鼠及成年鼠模型及其他小动物进行多脏器的二维超声图像采集,测量。包括:多普勒血流速度测量,心脏M型超声检测,心功能分析、血管直径的测量,解剖型心动周期重建,其他组织多普勒检测(如:大脑、肿瘤组织),心血管指标的动态数字射频输出模块可记录心肌运动,血管张力等变化,能进行动脉粥样硬化斑块的稳定性分析,M造影剂后处理软件可利用特定造影剂,在超声探头的探视下显示心肌组织缺血、坏死的位置、缺血面积的大小等各项指标,并可进行定性、定量,对缺血性心脏病的诊断、防治起到重要作用,还可进行超声实时引导注射等。
 以后负荷增加引起心脏重塑研究为例,采用主动脉弓部分结扎使心脏后负荷增加,观察心脏结构及功能在这一病理过程中的改变,通过对心脏M型超声检测,观察不同时间、遗传背景或药物对各心动周期心脏房室腔径、室壁厚度、间隔厚度、心腔容积等心脏结构的影响,同时通过心功能分析,分析追踪心肌运动,量化心脏收缩及舒张功能,半自动分析胸骨长轴切面节段运动的向量大小,计算射血分数和左室重量。同时,还能通过实时成像引导精确定位注射药物,心腔取血及液体抽取等。
 5)双光子活体成像系统
 疾病的发展是连续的过程,现有的多数研究手段无论在基因水平、细胞水平,或是整体水平,都无法得到病理生理过程的动态演变过程。目前采用的研究模式多是通过不同时间点对基因、蛋白、细胞、及组织的断点分析,推断疾病发展的病生理过程。
 实验室已经引进的双光子活体成像系统(Two-photon intravital microscopy,可在活体中动态观察细胞增殖、分化,细胞间相互作用,活细胞离子通道状态,微血管系统中的血小板活化及血栓形成过程的成像系统,同时对深部组织活体观察具有极大的优越性,国内尚未见应用。而对这些生理过程的动态同步记录,将对深入理解及探讨疾病的发病过程有重要意义。
 以动脉粥样硬化为例,冠状动脉粥样硬化斑块破裂是冠心病的病理生理基础。炎症反应在斑块破裂中的作用今年来成为研究热点。以课题负责人所在研究组引进的多种炎症相关转基因敲除鼠为基础,复制动脉粥样硬化模型,结合本平台引进的双光子活体显微镜系统,观察不同目的基因在斑块稳定性及斑块破裂中的作用,为冠心病的预防提供依据,为冠心病的治疗提供新的稳定斑块治疗靶点。
 6M2高性能紧凑型MRI成像系统
 以色列Aspect Imaging公司的M2™高性能紧凑型MRI系统是一款主磁场强度1-Tesla的高分辨率小动物MRI系统,M2™系统小巧、轻便无边缘磁场,因此无需专用特殊场地、屏蔽、维护和供电,即可绝对安全方便地安装在常规实验室、普通实验台上或与其他任何影像系统相邻,完全无需任何特殊外围防护/屏蔽措施或其他操作规程限制。操作流程简洁易用,基于&ldquo;开源架构&rdquo;的操作软件可使用户快速定制扫描序列和复杂多阶的扫描程序,便于研究人员快速开展高通量MRI研究,并且获取2D/3D精确量化数据。
 利用该系统平台,开展了小动物在体、离体和体外研究,包括:高分辨率3D解剖学、血管造影成像,检测血流灌注异常等方面。还计划进行分子水平、功能性和多模态影像,以及肿瘤生长和转移、肿瘤标志物分子检测、肿瘤血管新生等研究。
 7Vevo2100超高分辨率小动物超声系统升级
 升级的探头对小型实验动物的血管成像进行了优化,也可以对微小的肿瘤进行清晰成像,以及对脏器进行清晰成像。
 升级的实验动物平台用于实验动物的放置、固定、定位和体表温度保持;以及生理监控和处理。与高级生理监控器 (VS-20000) 配套使用,可以准确监控/输出多组生理数据。
 升级的成像功能模块可以对心肌运动进行综合整体量化分析和评价,以及与其它成像模式如彩色多普勒,能量多普勒和造影成像结合,从而构建三维图像。
 升级的左室功能高级分析软件包含改良的左室功能分析功能,可在多种(B/M等)模式下实现左室室壁的自动追踪,准确实现心动周期内左室室壁运动轨迹/边界位置的精确跟踪和定位;可自动实现室壁厚度、间隔、室腔容积/质量、射血分数EF、心排量CO/每搏输出量SV等多种生理参数的精确计算;在B/M型超声模式可以连续测量容积数据,并与血压数据整合,自动生成连续准确的PV- LOOP曲线,进行准确压力-容积变化分析。已经利用升级后平台,开展对模型小鼠的心脏功能检测工作。
 8Cellvizio LAB 探头式在体荧光显微镜系统
 可用于小动物在体成像实验,系统的探头分辨率高,工作深度深,可用于分辨细胞形态,血管成像,深层/多层细胞成像。配套的血管影像分析模块可以实现自动的血管影像分析。该软件可以帮助研究人员得到血管的直径、总长度、总面积、功能性血管密度等数据,实现在体追踪肿瘤血管新生过程及抗-肿瘤药物的治理效果。配套的视野拼接模块可以将自动进行图像处理,将一系列连续视野的图像拼接到一起,合成更大视野范围的图像,可用于大范围的血管成像、外周神经束成像等。该系统已被本实验室用于cuff模型的颈动脉检测中。
 9Pressure Myograph System微血管压力直径测定仪
 又名压力肌动图记录系统,通过两根玻璃插管插入血管两端,通过控压装置使血管加压,使其接近正常生理状态。通过显微摄像系统及图像分析控制软件,实时监测血管的壁厚,直径等参数。
 该系统主要用于血管、微血管药理学研究,在近似生理条件下进行药理学血管评估,监测血管直径、血管壁厚、血管压力和纵向力。药物反应和外周神经刺激作用,压力和直径关系等都能够量化。另外结构特征如血管横截面积也能够量化。微血管两端固定在微小的玻璃中空管上,实验中调节血管内的压力到正常体内压力的水平。目前已经将该系统应用到离体血管张力的检测当中。
 10)小动物血压心电系统
 北京软隆生物技术有限公司生产的BP2010A可以为测量大/小鼠创造一个适温,低干扰的环境,运用红外线传感技术精确地检测脉搏振动波,准确测量大鼠与小鼠的心率、收缩压、平均压,并自动通过计算得到舒张压。测量的重复再现率非常高。自动判断测量鼠血压的变化,进入可测量状态时自动开始测量。并能根据设定的次数自动进行多次测量,计算测量的心率、收缩压、平均压以及舒张压的平均值。该系统已经广泛应用于实验室各动物模型的血压测定中。

4.细胞生物和分子病因学平台

购置了细胞拉力加载系统、流式分选仪和定量PCR仪、高内涵筛选系统、蛋白芯片检测系统、全自动生化分析仪和图像处理系统,可以更好地进行心血管重塑相关疾病的细胞生物和分子生物学研究。
 1)高内涵系统
 高内涵筛选和分析系统集流式细胞仪和荧光显微镜的功能于一体,是在不破坏细胞整体结构的条件下,对细胞进行多通道,多靶点的荧光扫描检测,由冷CCD成像技术捕获图像信息后,经高智能分析系统进行多指标在线分析,最终获取药物或各类刺激对细胞内及细胞间信息的综合性生物学评价平台。高内涵技术可在单一实验中获取包括细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的相关信息,检测样品的生物活性和潜在毒性,获得样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。
 我们利用高内涵筛选分析体统进行了细胞周期、信号分子蛋白转位等分析。
 2)细胞拉力加载系统
 引进了flexcell  FX-5000T系统,为二维细胞和三维细胞提供双轴向应力和单轴向应力,是当今科研界最先进的细胞应力加载系统。以动脉-静脉旁路移植手术后移植静脉再狭窄的机制研究为例,移植静脉受到动脉血流的冲击,血管机械牵张力增加,造成平滑肌的增殖、迁移,从而导致移植静脉的再狭窄。我们通过此细胞拉力加载系统可以在体外对二维或三维培养的平滑肌细胞给予机械牵张力,研究其增殖迁移的机制。
 3)流式细胞仪
 流式细胞仪是对细胞进行自动分析和分选的装置。它可以快速测量、存贮、显示悬浮在液体中的分散细胞的一系列重要的生物物理、生物化学方面的特征参量,并可以根据预选的参量范围把指定的细胞亚群从中分选出来。
 目前本实验室应用流式细胞仪开展的实验项目有:血液或组织炎症细胞的数量及分型分析、检测细胞凋亡、分析细胞周期、CBA分析血液、组织或细胞上清炎症因子水平、细胞分选。
 4)数控剪切流活细胞自动分析系统
 BioFlux 200数控剪切流活细胞自动分析系统提供了完成生理相关的剪切流研究的基本配置,系统可以结合已有的倒置显微镜。在模拟活细胞在身体内受到血流减切力的生理状态下,进行长时间活细胞观察。能够提供接近生理环境的可控、恒定剪切力,提高生理相关性。能够满足高通量要求,最多可同时完成96个平行试验。可为厌氧微生物提供低氧或无氧的培养条件。
 5)全自动膜片钳系统
 Port-a-Patch全自动膜片钳是新一代细胞膜离子通道信息测量系统。该系统由于采用了自动化技术手段,将传统的操作过程大大简化,免除了人工操作的繁琐,节省了大量时间,实验成功率可得到大幅度提高。主要用于测量动物、植物细胞或蛋白上离子通道的电流变化。研究细胞上离子通道变化规律,适用于各种细胞系和多种原代细胞,如用于研究动物细胞(HEK293、CHO、神经细胞等)在各种抑制剂或阻断剂处理下的影响,以及细胞内部的调整变化和机制研究。
 6)微重力旋转细胞培养系统
 三维微重力细胞/组织培养系统能提供理想的体外生长环境,通过由可高压灭菌反应容器内的氧交换膜进行氧交换,使细胞可以聚生、成三维生长和分化,可进行极脆弱的细胞培养以及动物细胞的共同培养,可生成理想的三维组织,并具有亲本组织的结构和功能,可培养悬浮细胞和贴壁细胞。为研究体外三维状态下的细胞和组织的生长分化提供了平台基础。使用该系统进行骨髓细胞体外诱导分化后进行移植的工作。
 7)生物分子相互作用系统
 SensiQ是一系列以表面等离子共振(SPR)技术为基础的高性价比双通道生物传感系统。应用该系统,研究人员能够更为透彻地明了生物分子间相互作用的动力学和亲和性。这些相互作用的特性,对于药物研发、细胞信号传导、基因调控、抗体筛选等研究取得成果至关重要。SensiQ高效整合了一流的光学传导装置、精细的微射流系统、实时的参照减除功能、先进的表面化学技术,以及直观的数据分析软件,完美地展示出一系列性能价格比极高的生物传感系统,使得这种尖端的和实时的生物分子间相互作用分析应用在众多领域。计划使用该系统进行转录调节方面的研究。


5.基因诊断平台

购置了Illumina  Hiseq2000、Miseq和Roche的454基因测序仪和基因分型体统,目前已经开展多种心血管疾病的基因诊断和遗传学研究。
 Illumina公司推出的MiSeq是目前唯一一台在单个仪器上整合了扩增、测序和数据分析的新一代测序仪,每次运行能产生超过1 Gb的数据。MiSeq有着革命性的流程和无可比拟的准确性,这让它成为快速且经济高效的遗传分析的理想平台,适合广泛的应用。同时Illumina的最新消息,其已被FDA大量采购并即将通过FDA认证,12年10月,MiSeq系统的测序通量已升级至8G左右。升级通过两个方面完成,一个是cluster密度的增大,升级后cluster密度增加至15-17million,而pair-end读取的reads数目将会增加至30-34million;另一方面是通过测序读长而提升通量,测序读长达到2*250bp,同时测序速度也有所提升。目前,Broad研究院已经利用现有试剂实现了单端测序300bp读长,Illumina目前内部测序更是完成了2*400bp的pair-end测序。而这些,都是保证在高质量数据结果的前提下完成的。
 另外还购有飞行质谱-SNP系统,该系统完美整合PCR技术的高灵敏度和质谱技术的的高精密度以及芯片技术的高通量,为基因组学的研究提供了无与伦比的灵敏度和特异性,是能对基因组进行全方位定性和定量研究的高性能DNA分析平台,也是目前唯一应用质谱技术专业检测复杂生物样品中痕量核酸的技术平台。适用于各种类型的核酸分析实验,包括SNP基因分型及二代测序和GWAS验证、肿瘤体细胞基因突变谱分析、基因表达及CNV定量、DNA甲基化定位定量及病原体分子分型等诸多应用。该系统已经应用于基因组DNA建库质量的检测分析。
 已开展的基因诊断项目:
 心血管疾病的基因诊断:家族性肥厚型心肌病、家族性扩张型心肌病、长QT综合征、Brugada 综合征、17α-羟化酶缺陷症、21α-羟化酶缺陷症、多发内分泌腺瘤、遗传性多发性骨软骨瘤、Liddle 综合症、Alport综合征。
 基因分型指导个体化医疗:基因分型指导华法林等药物使用剂量、其他与基因分型相关的药物的个体化应用。

六、学术交流

(一)实验室学术委员会召开和内部交流

实验室每年召开1次全体工作总结汇报会和学术委员会,学术委员听取实验室主任和各课题组长的工作总结汇报,对课题进展进行评价和评分,审议实验室的目标,任务和研究方向,审议实验室的重大学术活动,审批开放研究课题。
 为进一步促进心血管重塑相关疾病教育部重点实验室的持续发展,加强各课题组的交流互动,2014年7月11日上午9:00在首都医科大学附属北京安贞医院门诊楼第六会议室召开了&ldquo;心血管重塑相关疾病教育部重点实验室工作会议&rdquo;。首都医科大学科技处副处长李海燕;学术委员会主任、北京大学医学部唐朝枢教授;国家自然基金委、医学科学部副主任孙瑞娟教授、中科院生物物理所陈润生院士;北京大学医学部副主任、分子生物学教育部重点实验室主任王宪教授;北京大学第三医院、心血管研究所所长、分子生物学教育部重点实验室副主任张幼怡教授;中国医学科学院心血管病研究所、中-德分子医学研究室主任惠汝太教授等学术委员会成员出席了会议。心血管重塑相关疾病教育部重点实验室PI、成员及相关专家参加会议。会议由首都医科大学特聘教授、北京市心肺血管疾病研究所副所长杜杰教授主持。会上,由学术委员会主任、北京大学医学部唐朝枢教授致辞,感谢各位专家的莅临指导,在指出重点实验室机遇与挑战并存的同时,也着重强调了所要担当的任务,要跟上十三五规划,重视科研队伍的培养。杜杰教授针对心血管重塑相关疾病教育部重点实验室目前情况做了总结性汇报,从多方面介绍了心血管重塑相关疾病教育部重点实验室目前的情况。杜教授指出,本次会议主题是实验室运行情况及未来发展,我们需要明确实验室定位与方向,推动实验室研究进展,提高实验室的合作交流,完善实验室规章制度,共同探讨实验室发展规划。之后由北京市心肺血管疾病研究所副所长赵冬教授和首都医科大学基础医学院病理学系副主任李汇华教授分别做了各自团队工作情况汇报。并同在座的各位专家进行了深入的学术交流,为实验室长远发展打下了坚实的基础。 


(二)邀请国内外知名专家教授来实验室交流讲学

实验室不定期地邀请国内外心血管领域的知名专家教授来实验室做讲座和工作指导,如中科院周斌教授、清华大学李稍教授等,国外的克利夫兰医学中心Mukesh教授和加利福尼亚大学Yibin  Wang教授,美国斯坦福大学Joseph C Wu等。


(三)参加国内外高水平学术会议

积极参加国内外高水平的学术会议,并有多名实验室成员被邀请做特邀报告。选送多名优秀年轻骨干去参加国际学术会议,让他们开拓了眼界,融入世界氛围的学术科研讨论中,获得更多启发性的知识增长,为其开拓创新性的工作提供了良好的思路和见解。
 建立博士后流动制度和高级访问学者制度,资助国内外本领域有一定造诣的博士后和学者定期、不定期来工作,提高重点实验室的开放程度。国内外从事相关学科研究工作并已有一定研究基础的个人,都可在本实验室提出研究申请,经委员会审批后,可以在重点实验室进行一部分或全部研究工作。

(四)注重研究生学术交流


重点实验室为增进研究生交流,加强科研创新能力、观察能力和操作能力的培养,使研究生的聪明才智得以充分发挥,由心血管重塑相关疾病教育部重点实验室、首都医科大学附属北京安贞医院研究生办公室、首都医科大学心血管转化医学研究中心联合主办的&ldquo;首医心脏病学系研究生学术论坛暨心血管重塑相关疾病转化医学科研创新会&rdquo;在安贞医院召开,按照专业领域分5个部分,涉及心脏内、外科学、影像医学、病理生理学、基础与临床研究,经过初审筛选最后安排20个研究生汇报个人工作,并安排专家进行点评。
 2014年选派2名研究生,分别到Thomas Jefferson University马新亮教授实验室和University of Pennsylvania宋文超教授实验室学习交流。

七、开放课题

2014年教育部重点实验室共设立开放课题4项(非首医系统)。同时,这些开放课题支持了青年科研人员的研究工作开展,在最快的时间里取得了较好的科研成果,如发表SCI和核心期刊文章数篇,同时部分申请者以重点实验室开放课题为启动基金,申请到更大的基金资助。

2014年心血管重塑相关疾病教育部重点实验室开放课题

年度

课题名称

负责人

金额(万元)

单位

2014

Intermidin抑制血管钙化的机制

齐永芬

5

北大医学部

2014

内源性硫化氢是血管紧张素II促进平滑肌细胞增殖的作用靶点

金红芳

5

北京大学第一医院

2014

动脉粥样硬化易损斑块和稳定斑块转录本测序的生物信息学分析

王秀杰

5

中科院

2014

TGF-b信号通路异常导致的家族性主动脉瘤小鼠模型的建立及机制研究

王俊

5

军事医学科学院

八、附录

附录1  实验室运行管理办法

本重点实验室实行&ldquo;开放、流动、联合、竞争&rdquo;的运行机制,加强过程管理,重视投入与产出、规模与效益、计划和管理,硬件建设与软件配套,承担任务与过程监督等之间的平衡关系,特制定如下各项管理制度:
   1.实验室实行主任负责制
   在学校管理委员会的领导下,实验室主任负责实验室的全面工作,每年在实验室工作时间不少于8个月。
 2.学术委员会职责
   学术委员会是本重点实验室的学术评审和指导机构,主要任务是审议实验室的目标,任务和研究方向,审议实验室的重大学术活动、年度工作和审批开放研究课题,由实验室主任在会议上向学术委员会委员作实验室工作报告。学术委员会由国内心内科和心外科学基础与临床方面优秀专家组成。每年召开一次学术委员会,讨论实验室的建设、研究方向及课题指南,听取各课题组长的年度工作汇报,根据课题组的进度及研究水平进行打分评比,对不合格的课题组进行整改。对连续3年排名末尾的课题组取消其承担课题任务的资格,人员自动退出重点实验室;对排名第一的课题组,按规定进行奖励,具体方案由学术委员会另行规定执行。
   学术委员会由聘任国内心脏病学科基础与临床方面优秀专家组成。学术委员会每年开会一次,参加会议的委员须超过三分之二以上。在会上听取本重点实验室主任作工作报告,  并听取各课题组长的年度工作汇报,根据课题组的进度及研究水平进行打分评比。学术委员会的任务为:
 ①审议实验室建设的目标、任务和研究方向。
 ②审议实验室的重大学术活动、年度工作。
 ③审批开放研究课题。
 ④审查实验室一年一度的工作,及时地对下半年度的研究工作提出建议。
 3.实验室人事制度
   实验室管理实行实验室主任指导下的课题组长负责制。每个科研团队由若干课题组组成,而团队负责人主要负责相关研究方向的规划与协调,重点和重大研究项目申请与实施。注重相关研究方向的基础研究。
   实行课题制管理和试行下聘一级的人事制度。实验室研究队伍由固定人员和流动人员组成,由实验室主任根据需要进行聘任。重点实验室按需设岗,按岗聘任,重视高层次人才引进,积极聘请承担国家重大科研项目的人员进入重点实验室工作。实验室管理人员以学术带头人为主,按照不同的职责,分工协作。
 4.建立严格的课题管理制度
 对资助的课题进行定期、不定期检查,对出现的问题及时组织学术委员会协商、解决,对确实不具备承担课题任务资格或能力的课题组长,在学术委员会讨论通过后进行调整,保证所立课题按计划顺利进行。特建立如下制度:
 ①建立和完善课题组长工作联席会议制度:为充分发挥重点实验室的整体功能,提供坚实可靠的组织保障和制度保障,推动科研系统能力的提高,每半年召开1次联席会议。
 ②建立科学论坛制度:每年举办一届全国转化医学科技论坛,办成全国范围内学术水平高、社会影响大、对转化医学发展成效显著的高层次学术会议。
 ③建立信息联络员制度:明确信息联络工作责任制,保持各个学科与课题组间信息联络的畅通和工作的连续性。
 ④建立电子办公制度:开设共用电子办公邮箱,供下载会议通知或活动公告,报送有关材料等。
 ⑤建立研业务费专项基金课题的管理制度:加强对重点实验室科研业务费专项基金的管理工作,认真做好年度计划的基础上,由专人认真审核。
 5.建立完善的仪器保养、使用、维修制度
   保证仪器正常、合理使用,所有仪器对外开放,建立一个社会性服务平台,确保国家的投资,为国内外科研服务,发挥最大的效益。加强对仪器设备和计算机网络的建设与管理,重视学风建设和科学道德建设,加强数据、资料、成果的科学性和真实性审核以及保存工作。
 6.首都医科大学重点实验室开放课题管理要求
   重点实验室必须对外开放,并开展开放课题研究。开放课题一般应主要在重点实验室内完成,可以由申请人独立完成或与本实验室科技人员合作完成。为加强开放课题的管理,特规定如下:
 1)开放课题设置要求

  1. 开放课题必须符合实验室的研究方向。

  2. 各实验室须由实验室学术委员会负责确定设置开放课题的具体方向、内容和计划,发布开放课题申请指南,对申请课题进行评审,确定资助项目。

  3. 开放课题经费由学校科技处统一拨付。挂靠在医院的重点实验室需由医院按照要求给予一定的匹配经费。

  4. 各实验室根据确定资助的项目,填写《重点实验室开放研究课题资助项目一览表》,并报至科技处。

  5. 《重点实验室开放课题申请书》要有学术委员会、实验室主任的意见,并加盖所在学院/医院公章。

2)开放课题申请人的要求
   1、申请人须为本实验室在编以外的科技人员,并且已经在所申请的研究方向上取得了比较好的研究成果或前期研究基础。
   2、申请人应该具备中级以上专业技术职称或具有博士学位。
   3、申请人必须是课题研究工作的实际主持人,学风正派、治学严谨。开放课题立项向中青年倾斜。申请人的年龄在申报当年一般不超过45周岁。
   4、申请人能保证开放课题研究所需要的时问投入,并有一定的时间到重点实验室开展研究工作。
   5、申请人须承诺在承担开放课题中形成的成果(专著、论文或其它科技学术作品等)标注&ldquo;***重点实验室资助&rdquo;的说明,同时履行与重点实验室及其所在学校共同达成的有关知识产权关系协议。
 3)开放课题管理及经费要求
   1、重点实验室负责开放研究课题的申报受理、课题管理以及成果建档管理,并为开放课题研究工作的顺利进行提供必要的支持和服务。
   2、学校科技处负责审批经过重点实验室学术委员会评定的课题立项计划,监督指导课题立项和管理工作,统一安排并协调落实开放课题研究经费。
   3、开放研究课题实行课题负责人负责制。课题负责人领导课题组成员完成目标任务,接受学校科研管理部门及重点实验室的监督和检查,处理与课题相关的事务。
   4、开放课题经费主要用于支付研究工作所需的实验材料费、论文发表、资料费、复印费等科研业务费,一般不用于增置仪器设备等固定资产与劳务费。经费开支范围和标准要符合国家、北京市及学校的财务规定。课题负责人不得随意更改经审定的经费计划;确需更改的须经实验室主任审批。
 4)材料报送要求
   1、《重点实验室开放课题申请书》除另行说明外,不得自行加页。所有材料要求A4纸打印。
   2、各实验室请在每年的3月底之前将《重点实验室开放研究课题资助项目一览表》(附件3)、《重点实验室开放课题申请书》(附件2)报送至学校科技处,过期不予经费支持,要求纸版1份,电子版发送至xuejiaoz@ccmu.edu.cn

附录2.  学术委员会名录

学术委员会委员
   唐朝枢、韩家淮、陈润生、程和平、肖瑞平、王宪、朱毅、张幼仪、孙瑞娟、惠汝太、杜杰

唐朝枢教授
 北京大学医学部生理学与病理生理学系教授

韩家淮院士
 厦门大学生命科学学院教授,厦门大学医学与生命科学学部主任,细胞应激生物学国家重点实验室主任

程和平院士
 北京大学教授,北京大学分子医学研究所钙信号与线粒体生物医学实验室主任

肖瑞平教授
 北京大学医学部长江学者特聘教授,分子医学研究所信号转导研究室主任

王宪教授
北京大学医学部教授,副主任,生理学与病理生理学系副主任

朱毅教授
天津医科大学教授,副校长,兼任北京大学糖尿病中心副主任

张幼仪教授
北京大学第三医院心内科教授,北京大学心血管医学研究所所长、分子生物学教育部重点实验室副主任,中国病理生理学会秘书长

孙瑞娟教授
国家自然科学基金委医学科学部主任

惠汝太教授
中国医学科学院心血管病研究所、中-德分子医学研究室主任

杜杰教授
教育部心血管重塑相关疾病重点实验室主任,北京市心肺血管疾病研究所副所长

附录3.  实验室PI

实验室PI名录
 杜杰 、赵冬、李汇华、刘慧荣、周玉杰、蔡军、于薇、何怡华、韩凌、杨娅、马长生、林阳、陈方、张宏家、魏永祥、孙立忠、马新亮、宋文超

杜杰教授博士生导师
 重点实验室主任,心血管生理学术带头人
 北京市心肺血管疾病研究所副所长
 研究方向:心脏重塑机制研究
 Email:jiedubj@126.com‍

赵冬教授博士生导师
 心血管流行病学学术带头人
 北京市心肺血管疾病研究所副所长, 世界心脏联盟(WHF)流行病学分会主席
研究方向:心血管流行病学研究

李汇华教授博士生导师
 心血管病理学学术带头人
研究方向:代谢记忆和炎症信号通路调节心肌重构的机制

刘慧荣教授博士生导师
 心血管病理生理学学术带头人
 首都医科大学生理学教授
研究方向:自身抗体对心脏重塑作用的研究

周玉杰教授博士生导师
 心血管介入治疗学学术带头人
 心血管部主任,美国心脏病学院院士(FACC)
研究方向:心血管重塑疾病介入治疗技术

蔡军教授博士生导师
 高血压学术带头人
 北京朝阳医院心内科副主任     高血压专业组组长
研究方向:高血压及其对心血管重塑病因学研究

于薇教授硕士生导师
 血管影像学学术带头人
 北京安贞医院影像科主任医师
研究方向:血管重塑影像学研究

何怡华教授硕士生导师
 心脏超声学术带头人
 北京安贞医院超声科主任医师,中华医学会北京超声分会青年副主任委员
 研究方向:胎儿心脏重塑超声学研究

韩凌教授硕士生导师
 心力衰竭诊疗学术带头人
 北京复兴医院心内科主任,卫生部高血压继续教育培训基地项目基地(TRIP)负责人
研究方向:心力衰竭重塑研究

杨娅教授硕士生导师
 心血管超声影像学学术带头人
 北京安贞医院超声影像科主任医师
研究方向:心血管重塑相关疾病超声学研究

马长生教授博士生导师
 心脏病介入治疗学术带头人
 北京安贞医院心内科主任,中华医学会心血管病学分会副主任委员
研究方向:生物资源样本库的建立、重塑性心脏病介入治疗

林阳教授博士生导师
 心血管疾病药理学学术带头人
 北京安贞医院药理基地主任
研究方向:心血管重塑相关疾病药物GCP平台

陈方教授硕士生导师
心脏内科学学术带头人
北京安贞医院心内科主任医师 研究方向:心血管重塑相关疾病治疗研究

张宏家教授博士生导师
 心脏外科主任医师
 研究方向:心血管重塑疾病病因学研究

魏永祥教授博士生导师
 耳鼻咽喉科学术带头人
 北京安贞医院耳鼻咽喉-头颈外科主任医师
研究方向:呼吸暂停综合征对心血管重塑病因学研究

孙立忠教授博士生导师
 心血管外科学学术带头人
 北京市大血管疾病诊疗研究中心主任
研究方向:大血管重塑疾病诊疗,心血管外科及主动脉瘤

马新亮教授博士生导师
 心血管病理生理学学术带头人
 北京市心肺血管疾病研究所副所长、动脉粥样硬化研究室主任
 研究方向:主要从事缺血性心脏病心肌损伤的发病机制与防治研究

宋文超教授博士生导师
 北京市心肺血管疾病研究所炎症研究室主任
 北京市海聚工程访问教授
研究方向:炎症生物学

附录4.  2014年立项科研项目目录(省部级以上课题)

2014年本实验室中标省部级以上课题总项目数45项;经费:5962万元。


     序号

负责人

项目名称

项目来源

经费

立项时间

1

赵冬

中国心血管疾病医疗质量改善项目

AHA美国心脏协会

1530

2014

2

孙立忠

国人主动脉夹层规范化诊疗及关键技术的研究

公益性行业科研专项

1064

2014

3

杜杰

炎症微环境在骨骼肌损伤和再生中的作用机制

重点项目

320

2014

4

马长生

心律失常

重点医学专业

300

2014

5

周玉杰

老年冠心病

重点医学专业

300

2014

6

兰峰

干细胞与心血管疾病转化医学研究

优秀青年科学基金项目

100

2014

7

秦彦文

内质网应激蛋白ATF4调控炎症促进腹主动脉瘤形成的分子机制

重大项目(培育类)

90

2014

8

董建增

心房纤维化的评价及其在房颤治疗策略选择中的应用

重点攻关

112.83

2014

9

侯晓彤

急危重症体外膜肺临床应用多中心注册研究

重点攻关

107.7

2014

10

黄连军

主动脉夹层脏器缺血评价及临床处理方法优选

重点攻关

136.5

2014

11

刘慧荣

科研基地建设-科技创新平台-代谢紊乱相关性心血管疾病研究平台建设(市级)

北京市教委

100

2014

12

刘静

北京市心脑血管病发病与死亡情况的监测分析

北京市卫计委

31

2014

13

黄连军

腔内两段式覆膜支架治疗Standford B型主动脉夹层前瞻性研究

临床技术创新项目

98.62

2014

14

陈方

冠心病无创诊疗新技术的研发评估

临床技术创新项目

94.38

2014

15

蔡军

高血压病易感基因FGF5和L3MBTL4的功能及其分子机制研究

面上项目

120

2014

16

李玉琳

α7尼古丁乙酰胆碱受体抗炎通路在高血压心脏重塑中保护作用及机制

面上项目

73

2014

17

杨敏

血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(SGK1)通过激活NLRP3炎症小体介导急性心肌梗死后心脏损伤的机制研究

面上项目

73

2014

18

马长生

髓过氧化物酶与心房纤维化的关系及其致心房颤动机制研究

面上项目

75

2014

19

吴小凡

慢性间歇缺氧活化棕色脂肪促进易损斑块形成的机制研究

面上项目

73

2014

20

侯晓彤

髓源抑制性细胞介导的免疫失衡在心脏术后体外膜肺氧合辅助患者脱机后脓毒症中的作用及机制研究

面上项目

73

2014

21

于洋

肿瘤坏死因子预处理及其抗体对体外循环肺保护作用的新机制

面上项目

73

2014

22

魏永祥

慢性间歇性低氧诱发动脉粥样硬化的机制研究

面上项目

75

2014

23

张宏家

CD40配体加重内皮损伤介导的炎症反应及其在主动脉瘤发病与进展中的作用机制研究

面上项目

75

2014

24

王绿娅

脂代谢中微效多基因协同作用致遗传性高胆固醇血症的机制研究

面上项目

75

2014

25

董建增

HAND1基因在心房颤动所致心力衰竭中的作用及机制研究

面上项目

75

2014

26

刘念

钙稳态失衡致心房颤动的新机制:钙释放单位重构

面上项目

70

2014

27

白融

选择性心房钠通道阻滞剂的鉴选及其抗心房颤动作用的机制研究

面上项目

75

2014

28

刘佳梅

抗β1肾上腺素能受体自身抗体介导PGC-1α在围产期心肌病中的作用及机制研究

面上项目

73

2014

29

王雯

胱硫醚-合酶硝基化导致血浆同型半胱氨酸水平升高的机制及在衰老血管功能障碍中的作用

面上项目

70

2014

30

田颖

心房颤动转子的电生理特征研究

面上项目

30

2014

31

郑帅

一磷酸腺苷激活依赖性蛋白激酶(AMPK)调控巨噬细胞分化从而调控心脏纤维化的作用和机制的研究

青年科学基金项目

23

2014

32

任京媛

天然免疫蛋白CARD9介导单核巨噬细胞记忆促进血压变异性大加重高血压心脏重塑的机制研究

青年科学基金项目

23

2014

33

潘丽丽

Th9细胞在多发性大动脉炎中损伤主动脉内皮细胞的作用及其分子机制

青年科学基金项目

23

2014

34

李一丹

超声监测钙敏感受体CaSR在缺氧性肺动脉高压心肌损伤中的作用研究

青年科学基金项目

23

2014

35

谢博洽

二氯乙酸通过抑制自噬减轻心肌缺血/再灌注损伤的机制研究

青年科学基金项目

23

2014

36

李小燕

应用外显子测序技术鉴定原发性高尿酸血症及痛风的易感基因

青年科学基金项目

23

2014

37

董彦君

糖皮质激素通过调控成纤维/脂肪祖细胞的分化导致2型糖尿病小鼠骨骼肌内脂肪沉积的机制研究

青年科学基金项目

23

2014

38

蒋晨曦

基于Granger因果分析的心房颤动转子识别和机制研究

青年科学基金项目

23

2014

39

张苏丽

血管紧张素II1型受体自身抗体阳性孕鼠后代在成年期对胰岛素抵抗敏感性增加的机制研究

青年科学基金项目

23

2014

40

杜芸辉

T淋巴细胞在Beta1肾上腺素受体自身抗体致心力衰竭中的作用

青年科学基金项目

23

2014

41

李松男

免疫毒素介导的选择性去迷走神经对心房颤动的影响及机制研究

青年科学基金项目

24

2014

42

仇琪

基于CTGF-LRP通路探讨心肾综合征心肾联动机制及益心解毒方的干预作用

青年科学基金项目

24

2014

43

韩建成

经食管三维超声立体结构及血流成像对主动脉根部疾病及术式选择的应用研究

青年项目

10

2014

44

聂绍平

急性非创伤性胸痛智能诊断系统的建立与评价

首都特色

80

2014

45

刘静

北京地区人群冠心病发病率、死亡率的监测研究

首发攻关

31

2014

合计

 

 

 

5962.0

 

附录5:2014年出版论著目录

序号

编写人

专著名称

出版日期

担任职务

1

马长生

《心脏病学实践》2014

2014

主编

2

杨娅

《实用血管超声检查技术》

2014

主译

3

林阳

《药物临床试验》

2014

主编

 


附录6:2014年发表SCI论文

1. Yang M, Shao  JH, Miao YJ, Cui W, Qi YF, Han JH, Lin X, Du J. Tumor cell-activated  CARD9 signaling contributes to metastasis-associated macrophage polarization. Cell Death Differ. 2014; 21(8):1290-302. (IF=8.385)

2. Wu Y, Li Y,  Zhang C, A X, Wang Y, Cui W, Li H, Du J.S100a8/a9 released by  CD11b+Gr1+ neutrophils activates cardiac fibroblasts to  initiate angiotensin II-Induced cardiac inflammation and injury. Hypertension.  2014;63(6):1241-50. (IF=7.632)

3. Li Y, Wu Y,  Zhang C, Li P, Cui W, Hao J, Ma X, Yin Z, Du J. γδT Cell-derived  interleukin-17A via an interleukin-1β-dependent mechanism mediates cardiac  injury and fibrosis in hypertension. Hypertension. 2014; 64(2):305-14. (IF=7.632)

4. Peng X, Xiao Z,  Zhang J, Li Y, Dong Y, Du J. IL-17A produced by both γδ T and Th17 cells  promotes renal fibrosis via RANTES-mediated leukocyte infiltration after renal  obstruction. J Pathol. 2014 Aug 26. (IF=  7.33)

5. Zhong J, Yu Q,  Yang P, Rao X, He L, Fang J, Tu Y, Zhang Z, Lai Q, Zhang S, Kuczma M, Kraj P,  Xu JF, Gong F, Zhou J, Wen L, Eizirik DL, Du J, Wang W, Wang CY. MBD2  regulates TH17 differentiation and experimental autoimmune encephalomyelitis by  controlling the homeostasis of T-bet/Hlx axis. J Autoimmun. 2014; 53:95-104. (IF= 7.018)

6. Long Jiang,  Feng Gao, Li-Bin Hu, Li-Yuan Sun, Xiao-Dong Pan, Jie Lin, Hai-Bo Zhang, Qiang  Yong, Qian Wang, Ya Yang, Chun-Mei Wang, Shi-Wei Yang, Feng Zhang  , Lu-Ya Wang. Seven-year clinical follow-up of a Chinese homozygous familial  hypercholesterolemia child with premature xanthomas and coronary artery  disease—A need for early diagnosis and aggressive treatment. International  Journal of Cardiology, 2014; 177(1):188–191. (IF=6.175)

7. Ling-jie He,  Jian-wei Zhang, Qing Yang, Shu-jun Cao, Shi-wei Yang, Bin Nie, Xiao-han Xu, Yu-jie  Zhou. The Incidence and Risk Factors of Acute Asymptomatic Brain Infarcts  After Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Acute Myocardial  Infarction. International Journal of Cardiology, 2014; 8(2):70–73. (IF=6.175)

8. Shi HT, Wang Y,  Jia LX, Qin YW, Liu Y, Li HH, Qi YF, Du J. Cathepsin S contributes to  macrophage migration via degradation of elastic fibre integrity to facilitate  vein graft neointimal hyperplasia. Cardiovasc Res. 2014;101(3):454-63.(IF=5.94)

9. Lei Wang,  Yu-Lin Li, Cong-Cong Zhang, Wei Cui, Xia Wang, Yong Xia, Jie Du*, Hui-Hua Li*.  Inhibition of Toll-Like receptor 2 reduces cardiac fibrosis by attenuating  macrophage-mediated inflammation. Cardiovascular Research, 2014;101(3):383-92. (IF=5.94)

10. Wang J, Qiu S,  Chen S, Xiong C, Liu H, Wang J, Zhang N, Hou J, He Q, Nie Z. MALDI-TOF MS  imaging of metabolites with N-(1-naphthyl) ethylenediamine dihydrochloride  (NEDC) matrix and its application to colorectal cancer liver metastasis. Anal  Chem. 2014 Dec 4. (IF= 5.825)

11. Zhao W, Li Y,  Jia L, Pan L, Li H, Du J. Atg5 deficiency-mediated mitophagy aggravates  cardiac inflammation and injury in response to angiotensin II. Free Radic Biol  Med. 2014; 69:108-15. (IF=5.71)

 

12. Zhang C, Li Y,  Wang C, Wu Y, Cui W, Miwa T, Sato S, Li H, Song WC, Du J.Complement 5a  receptor mediates angiotensin II-induced cardiac inflammation and remodeling.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(6):1240-8.(IF=5.533)

13. Li P, Li YL,  Li ZY, Wu YN, Zhang CC, A X, Wang CX, Shi HT, Hui MZ, Xie B, Ahmed M, Du J.  Cross talk between vascular smooth muscle cells and monocytes through  interleukin-1β/interleukin-18 signaling promotes vein graft thickening.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):2001-11.(IF=5.533)

14. Yang M, Liu J,  Shao J, Qin Y, Ji Q, Zhang X, Du J. Cathepsin S-mediated autophagic flux  in tumor-associated macrophages accelerate tumor development by promoting M2  polarization. Mol Cancer. 2014; 13:43. (IF= 5.397)

15. Zhang J, Xiao  Z, Qu C, Cui W, Wang X, Du J. CD8 T Cells Are Involved in Skeletal  Muscle Regeneration through Facilitating MCP-1 Secretion and Gr1high Macrophage  Infiltration. J Immunol. 2014; 193(10):5149-60. (IF= 5.362)

16. Ma F, Feng J,  Zhang C, Li Y, Qi G, Li H, Wu Y, Fu Y, Zhao Y, Chen H, Du J, Tang H. The  requirement of CD8+ T cells to initiate and augment acute cardiac inflammatory  response to high blood pressure. J Immunol. 2014; 192(7):3365-73. (IF= 5.362)

17. Qi GM, Jia LX,  Li YL, Li HH, Du J. Adiponectin suppresses angiotensin II-induced  inflammation and cardiac fibrosis through activation of macrophage autophagy.  Endocrinology. 2014;155(6):2254-65.(IF=4.644)

18. Wang Y, Li Y,  Wu Y, Jia L, Wang J, Xie B, Hui M, Du J. TNF-α and IL-1β neutralization  ameliorates angiotensin II-induced cardiac damage in male mice. Endocrinology. 2014;155(7):2677-87.(IF=4.644)

19. Qiu SL, Xiao  ZC, Piao CM, Xian YL, Jia LX, Qi YF, Han JH, Zhang YY, Du J.  AMP-activated protein kinase α2 protects against liver injury from metastasized  tumors via reduced glucose deprivation-induced oxidative stress. J Biol Chem.  2014; 289(13):9449-59. (IF=4.6)

20. Xiao Z, Zhang  J, Peng X, Dong Y, Jia L, Li H, Du J. The Notch γ-secretase inhibitor  ameliorates kidney fibrosis via inhibition of TGF-β/Smad2/3 signaling pathway  activation. Int J Biochem Cell Biol. 2014; 55:65-71. (IF= 4.24)

21. Chen C, Meng  Y, Wang L, Wang HX, Tian C, Pang GD, Li HH, Du J.Ubiquitin-activating  enzyme E1 inhibitor PYR41 attenuates angiotensin II-induced activation of  dendritic cells via the IκBa/NF-κB and MKP1/ERK/STAT1 pathways. Immunology.  2014;142(2):307-19.(IF=3.735)

 

22. Ji Q, Lin Y,  Liang Z, Yu K, Liu Y, Fang Z, Liu L, Shi Y, Zeng Q, Chang C, Chai M, Zhou Y.  Chemerin is a novel biomarker of acute coronary syndrome but not of stable angina  pectoris. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13(1):145. (IF= 3.706)

23. Song XA, Jia  LL, Cui W, Zhang M, Chen W, Yuan ZY, Guo J, Li HH, Zhu GQ, Liu H, Kang YM.  Inhibition of TNF-α in hypothalamic paraventricular nucleus attenuates  hypertension and cardiac hypertrophy by inhibiting neurohormonal excitation in  spontaneously hypertensive rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 281(1):101-108. (IF= 3.63)

24. Song L, Yang  H, Wang HX, Tian C, Liu Y, Zeng XJ, Gao E, Kang YM, Du J, Li HH.  Inhibition of 12/15 lipoxygenase by baicalein reduces myocardial  ischemia/reperfusion injury via modulation of multiple signaling pathways.  Apoptosis. 2014; 19(4):567-80. (IF=  3.614)

25. Liu Y, Yang H,  Song L, Li N, Han QY, Tian C, Gao E, Du J, Xia YL, Li HH. AGGF1  protects from myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating myocardial  apoptosis and angiogenesis. Apoptosis. 2014; 19(8):1254-68.(IF= 3.614)

26. Lan A, Qi Y, Du  J. Akt2 mediates TGF-β1-induced epithelial to mesenchymal transition by  deactivating GSK3β/snail signaling pathway in renal tubular epithelial cells.  Cell Physiol Biochem. 2014; 34(2):368-82. (IF=  3.55)

27. Lan A, Zhang  J, Xiao Z, Peng X, Qi Y, Du J. Akt2 is involved in loss of epithelial  cells and renal fibrosis following unilateral ureteral obstruction. PLoS One. 2014;9(8):e105451. (IF= 3.534)

28.  Rong Liu, Xin Liu, Phyllis C Zee, Lifang Hou,  Zheng Zheng, Yongxiang Wei, Jie Du: Association between Sleep Quality and  C-Reactive Protein: Results from National Health and Nutrition Examination  Survey, 2005-2008. PLoS ONE. 2014; 9(3):e92607.(IF= 3.534)

29. Lan A, Du J.  Nephrol Dial Transplant. Potential role of Akt signaling in chronic kidney  disease. 2014 Jun 2. (IF=  3.488)

30. Zhang C, Li Y,  Wang C, Wu Y, Du J. Antagonist of C5aR prevents cardiac remodeling in angiotensin  II-induced hypertension. Am J Hypertens.  2014;27(6):857-64.(IF=3.402)

31. Wang AW, Song  L, Miao J, Wang HX, Tian C, Jiang X, Han QY, Yu L, Liu Y, Du J, Xia YL, Li HH.Baicalein  Attenuates Angiotensin II-Induced Cardiac Remodeling via Inhibition of  AKT/mTOR, ERK1/2, NF-κB, and Calcineurin Signaling Pathways in Mice.Am J  Hypertens. 2014 Oct 31.(IF=3.402)

32. Du J. Answer  to: "Histogram and vertical bar diagram: often misapprehended  concept" by M. Lakshmanan. Cardiovasc Drugs Ther. 2014; 28(4):389. (IF=2.952)

33. Jiang W, Lan  F, Zhang H.Human Induced Pluripotent Stem Cell Models of Inherited  Cardiovascular Diseases. Curr Stem Cell Res Ther. 2014 Oct 16. (IF= 2.861)

34. Liu J, Wang W,  Qi Y, Yong Q, Zhou G, Wang M, Sun J, Liu J, Jia Z, Zhao D. Association between  the lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and the progression of  subclinical atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2014;21(6):532-42. (IF= 2.77)

35. Cui S, Liu JH,  Song XT, Ma GL, Du BJ, Lv SZ, Meng LJ, Gao QS, Li K. A novel stent coated with  antibodies to endoglin inhibits neointimal formation of porcine coronary  arteries. Biomed Res Int. 2014; 2014:428619.(IF= 2.706)

36. Liu R,  Christoffel KK, Brickman WJ, Liu X, Gadgil M, Wang G, Zimmerman D, Chen Q, Wang  B, Li Z, Xing H, Xu X, Wang X. Do static and dynamic insulin resistance indices  perform similarly in predicting pre-diabetes and type 2 diabetes? Diabetes Res  Clin Pract. 2014; 105(2):245-50. (IF=2.536)

37. Zhang JW, He  LJ, Cao SJ, Yang Q, Yang SW, Zhou YJ. Effect of glycemic variability on short  term prognosis in acute myocardial infarction subjects undergoing primary  percutaneous coronary interventions. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6:76. (IF= 2.5)

38. Wang XL, Liu  O, Qin YW, Zhang HJ, Lv Y. Association of the polymorphisms of MMP-9 and TIMP-3  genes with thoracic aortic dissection in Chinese Han population. Acta Pharmacol  Sin. 2014; 35(3):351-5. (IF=2.496)

39. Jian-Wei Z,  Yu-Jie Z, Shu-Jun C, Qing Y, Shi-Wei Y, Bin N. Impact of  preprocedural high-sensitivity C-reactive protein on contrast-induced  nephropathy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention.  Angiology. 2014; 65(5):402-7. (IF=  2.37)

40. Yan Z, Zhou Y,  Zhao Y, Zhou Z, Yang S, Wang Z. Impact of transradial coronary procedures on  radial artery function. Angiology. 2014; 65(2):104-7. (IF= 2.37)

41. Xi X, Liu S,  Shi H, Yang M, Qi Y, Wang J, Du J.Serum-glucocorticoid regulated kinase 1  regulates macrophage recruitment and activation contributing to  monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension.Cardiovasc Toxicol.  2014;14(4):368-78. (IF= 2.06)

42. Yan L, Tan X,  Chen W, Zhu H, Cao J, Liu H. Enhanced vasoconstriction to α1 adrenoceptor  autoantibody in spontaneously hypertensive rats. Sci China Life Sci. 2014;  57(7):681-9. (IF= 1.512)

附件7.  2014年奖项

序号

项目名称

项目完成单位(全部)

项目完成人(全部)

获奖来源

获奖时间


中国流行病学终身荣誉奖

安贞医院

吴兆苏

中华预防医学会

2014


中国流行病学杰出贡献奖

安贞医院

赵冬

中国预防医学会

2014


Early Career poster winner

安贞医院

王淼

美国心血管病协会科学年会

2014


第十四届吴阶平-保罗.杨森医学药学奖

安贞医院

马长生

北京

2014


2014首都科技盛典:20位推动北京创造科技人物

安贞医院

马长生

北京

2014

附件8.  2014年专利目录

 

专利名称

类别

发明人

1

覆膜支架

实用新型专利

许尚栋黄连军孙立忠

2

侧支型覆膜支架

实用新型专利

许尚栋黄连军孙立忠

3

开窗侧支型覆膜支架

实用新型专利

许尚栋黄连军孙立忠

4

一种诱导心肌细胞凋亡的beta1肾上腺素受体单克隆抗体

实用新型专利

刘慧荣

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